原標(biāo)題：雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺上市尚差臨門一腳

“十年，養(yǎng)一個(gè)孩子都上小學(xué)了。”不惑之年的許永翔，說(shuō)出這句話時(shí)，眼神中一半是期許，一半是焦急。在生命中最年富力強(qiáng)的十年間，許永翔都撲在來(lái)那度胺的研發(fā)上，這是一款挑戰(zhàn)國(guó)際專利的國(guó)內(nèi)首仿藥物。

許永翔是雙鷺?biāo)帢I(yè)參股子公司南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司的總經(jīng)理，也是來(lái)那度胺的研發(fā)總負(fù)責(zé)人。在來(lái)那度胺的背后，不僅有數(shù)十萬(wàn)患者期許的目光，而資本市場(chǎng)上的投資者也早已急不可耐。國(guó)家食藥監(jiān)總局此前發(fā)布公示，擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審批程序，這意味著雙鷺?biāo)帢I(yè)的重磅新藥僅差臨門一腳。

納入優(yōu)先審批程序

周文強(qiáng)的父親是一名多發(fā)性骨髓瘤患者，去年十月完成6次化療后，生命體征好轉(zhuǎn)，醫(yī)生建議服用來(lái)那度胺。可是，來(lái)那度胺在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)貴得出奇，他左尋右找，最終發(fā)現(xiàn)從印度購(gòu)買后帶回國(guó)最實(shí)惠。不過(guò)，這樣的做法并不符合國(guó)內(nèi)的法律規(guī)定，也存在藥物質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。

周文強(qiáng)的遭遇只是國(guó)內(nèi)患者的一個(gè)縮影。像周文強(qiáng)父親這樣的病人，國(guó)內(nèi)每年新增約15萬(wàn)人，其中一半左右的患者迫于高昂的藥物費(fèi)用而放棄治療。《2015全球癌癥統(tǒng)計(jì)》數(shù)據(jù)顯示，多發(fā)性骨髓瘤是排名第二的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，2006年第二版牛津血液手冊(cè)公布的發(fā)病率為十萬(wàn)分之四，多發(fā)性骨髓瘤的中位發(fā)病年齡為60-65歲。雖然患者多以中老年人為多，但最近臨床觀察有年輕化的趨勢(shì)。如果不進(jìn)行有效治療，多發(fā)性骨髓瘤的患者僅能生存6-12個(gè)月；而通過(guò)來(lái)那度胺藥物治后，能使大多數(shù)患者的生命延長(zhǎng)3年。

來(lái)那度胺是美國(guó)新基公司開發(fā)的新一代血液病治療藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。二者都是惡性血液疾病。

2005年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)新基公司研制的來(lái)那度胺膠囊上市。2006年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松用于治療多發(fā)性骨髓瘤。FDA及歐盟EMA也先后在2014年前后批準(zhǔn)將來(lái)那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療。

作為美國(guó)醫(yī)藥界后起之秀的新基公司，僅靠來(lái)那度胺一藥就獨(dú)步天下。根據(jù)新基公司近年年報(bào)數(shù)據(jù)，在美國(guó)及北美地區(qū)，來(lái)那度胺2013年銷售收入42.8億美元，2014年達(dá)到49.8億美元，2015年為58億美元。公司董事會(huì)稱，來(lái)那度胺的全球年銷售額預(yù)計(jì)5年內(nèi)將再翻一番，至2020年年售峰額或高達(dá)100億美元，成為全球最受關(guān)注的重磅產(chǎn)品。

國(guó)際知名醫(yī)藥公司賽諾菲的一名醫(yī)藥代表向中國(guó)證券報(bào)記者透露，新基公司在國(guó)內(nèi)按周期銷售。“比如說(shuō)小王得了這個(gè)病，診斷結(jié)果出來(lái)后，新基公司就派人來(lái)談判，讓患者參加病人援助計(jì)劃，一次性交滿17.8萬(wàn)元的藥費(fèi)。公司按照醫(yī)囑發(fā)放藥物給患者，但是如果期間醫(yī)生說(shuō)不適合吃來(lái)那度胺了，比如說(shuō)需要再殺一殺白細(xì)胞，那么這個(gè)周期就終止了。等需要再吃的時(shí)候，需重新交17.8萬(wàn)元。平均一名患者一年得花五六十萬(wàn)。”

長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)的許永翔，知曉來(lái)那度胺其臨床表現(xiàn)以及國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域缺醫(yī)少藥，倘若能順利挑戰(zhàn)新基公司的專利壁壘限制，合法成功開發(fā)此藥，國(guó)產(chǎn)化后可以讓國(guó)內(nèi)患者的負(fù)擔(dān)大大降低。

從2007年立項(xiàng)研發(fā)開始，研發(fā)來(lái)那度胺一路走來(lái)對(duì)于許永翔可謂飽經(jīng)風(fēng)霜。轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在今年4月24日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布一則公示，擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)來(lái)那度胺的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審批程序。

消息一出，上下沸騰充滿了期許，雙鷺?biāo)帢I(yè)的股價(jià)當(dāng)天漲停。原因首先當(dāng)然是因?yàn)閬?lái)那度胺是多發(fā)性骨髓瘤治療藥的重磅大品種；其次則是因?yàn)閬?lái)那度胺的四個(gè)受理號(hào)在“731”臨床自查風(fēng)暴之后曾經(jīng)一度被傳可能退審，現(xiàn)在獲得國(guó)家食藥總局評(píng)定的優(yōu)先審評(píng)資格無(wú)疑是一個(gè)“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”；第三則是因?yàn)檫@個(gè)藥物的原研是新基公司目前最重要的產(chǎn)品，筑起了較高的專利壁壘，如雙鷺?biāo)帢I(yè)能突破這些限制成功將其國(guó)產(chǎn)化上市，對(duì)于國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界也是一件大事。

對(duì)于優(yōu)先審評(píng)的緣由，食藥監(jiān)總局評(píng)定其是：臨床急需品種、第一家申報(bào)生產(chǎn)。

挑戰(zhàn)國(guó)際專利

事實(shí)上，新基公司的來(lái)那度胺上市后，印度Natco公司也在其本國(guó)生產(chǎn)銷售來(lái)那度胺膠囊。目前中國(guó)市場(chǎng)尚無(wú)國(guó)產(chǎn)來(lái)那度胺制劑上市，僅有新基公司的進(jìn)口產(chǎn)品銷售。

在中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中，可以檢索到新基公司在中國(guó)申請(qǐng)了29件與來(lái)那度胺相關(guān)的專利，部分核心專利的有效期2024年才到期。

新基公司針對(duì)來(lái)那度胺項(xiàng)目筑起一道道堅(jiān)固的專利城池。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)除雙鷺?biāo)帢I(yè)外，其他公司都沒(méi)有開展大臨床試驗(yàn)。

許永翔告訴中國(guó)證券報(bào)記者，鑒于來(lái)那度胺的專利狀況，若要研發(fā)國(guó)產(chǎn)版的來(lái)那度胺，就需要挑戰(zhàn)并克服來(lái)那度胺化合物專利逾越適應(yīng)癥專利的壁壘，發(fā)明一條與新基公司專利路線不同的合成方法，并發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對(duì)本品的開發(fā)限制，使研發(fā)建立在符合專利法和藥品研究的各指導(dǎo)原則之上。

這一挑戰(zhàn)絕非易事。在許永翔的領(lǐng)銜下，卡文迪許研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一條全新路線合成來(lái)那度胺，并于2009年5月向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體”的專利申請(qǐng)文件。該專利目前已經(jīng)授權(quán)。

另外，卡文迪許還發(fā)明了來(lái)那度胺的三種新的多晶型物I、II、III。該發(fā)明已于2009年10月向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物”的發(fā)明申請(qǐng)文件。該專利目前已經(jīng)授權(quán)。通過(guò)開展的專利應(yīng)對(duì)策略，卡文迪成功逾越了新基公司的專利壁壘。

2014年10月，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺膠囊在國(guó)內(nèi)血液病醫(yī)院完成驗(yàn)證性臨床研究，并于同年11月18日在國(guó)內(nèi)第一家申報(bào)生產(chǎn)。

卡文迪許的專利挑戰(zhàn)和上市申報(bào)步伐引起新基公司的重視，其一邊與卡文迪許、雙鷺?biāo)帢I(yè)談判，一邊尋求法律支持。許永翔告訴中國(guó)證券報(bào)記者，從2013年至今年3月，卡文迪許與新基公司進(jìn)行了三年的訴訟拉鋸戰(zhàn)。官司從國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)打到北京市一中院，爾后又打到北京市高級(jí)法院。三場(chǎng)訴訟皆以卡文迪許的勝訴告終。

許永翔表示，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來(lái)那度胺開發(fā)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外專利均已獲得授權(quán)，對(duì)來(lái)那度胺在合成工藝和中間體、晶型及藥用組合、固體劑型三個(gè)層面做了保護(hù)，突破了原研藥物的合成專利和晶型專利壁壘限制。雙鷺?biāo)帢I(yè)生產(chǎn)的來(lái)那度胺在國(guó)內(nèi)已經(jīng)完全克服新基公司的各項(xiàng)專利限制。

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所研究員告訴中國(guó)證券報(bào)記者，挑戰(zhàn)來(lái)那度胺專利，卡文迪許、雙鷺?biāo)帢I(yè)是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界市場(chǎng)的吃螃蟹者，國(guó)家食藥監(jiān)總局給予綠色通道，也表明國(guó)家對(duì)于創(chuàng)新藥的支持態(tài)度。