宮頸癌疫苗首次獲批在內(nèi)地上市之際，請記住一位中國科學(xué)家的名字——

周健，宮頸癌疫苗的共同發(fā)明人

2016年7月18日，全球知名藥企葛蘭素史克（GSK）宣布，“希瑞適”（HPV疫苗16型和18型）獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為國家食藥監(jiān)總局首個批準(zhǔn)的預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗。

這一天，距離人類接種第一支宮頸癌疫苗剛好10周年。

在這個新疫苗即將造福中國公眾的同時，我們應(yīng)該銘記并感恩發(fā)明宮頸癌疫苗的兩位科學(xué)家：澳大利亞科學(xué)家伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）博士和中國科學(xué)家周健博士。

只可惜，周健已經(jīng)于1999年不幸因病離開人世，聽不到這個好消息了。

世界上每年50多萬人罹患宮頸癌，周健與弗雷澤在劍橋開始合作攻堅

獲知宮頸癌疫苗獲國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)上市，遠(yuǎn)在澳大利亞的周健夫人孫小依悲喜交集：“真高興內(nèi)地同胞們不用趕去境外打疫苗了！”她和兒子也為周健未能親眼見證并分享這一時刻而悲傷。

宮頸癌是子宮頸處細(xì)胞的異常生長。最初，流行病學(xué)的研究認(rèn)為宮頸癌與性生活有關(guān)。19世紀(jì)中葉的學(xué)者注意到，修女和妓女的宮頸癌發(fā)生率有顯著差異。之后，許多流行病學(xué)家指出，性生活的某些特質(zhì)，如早婚、多產(chǎn)及復(fù)雜的性關(guān)系都與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，因此逐步形成“子宮頸癌是性傳染病”的觀念。

20世紀(jì)60年代后期，對HPV的研究成為熱門課題。

1980年，德國科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森證實，宮頸癌是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染所致。2008年，豪森因此發(fā)現(xiàn)獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

但是，并不是所有被感染的女性都會發(fā)生這種癌癥。在人的一生之中，80%以上的男性和女性會在某個階段感染上HPV。然而，在被感染的女性中，98%的人能自動擊退這種病毒，只有2%的感染者會發(fā)展成癌癥。但就是這2%的發(fā)生率，也造成了世界上每年50多萬名女性罹患此癥，其中25萬多人因此喪生。

從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導(dǎo)致的，那么就可能發(fā)明一種針對這種疾病的疫苗。通常情況下，疫苗都是按這樣的思路制作的——通過改造或弱化某種病毒，讓它喪失引發(fā)疾病的能力但卻能激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。這樣，當(dāng)真正的病毒侵犯時，免疫系統(tǒng)就可以用已有的抗體來對付這種病毒。

然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，不能單獨進(jìn)行繁殖，必須寄生在活細(xì)胞內(nèi)。而且，當(dāng)HPV在活細(xì)胞中繁殖時，它的基因會與細(xì)胞的基因產(chǎn)生融合。如果不能獲得病毒，那么疫苗的研制就是空想。世界上至少有2000多位科學(xué)家在研究HPV與宮頸癌，他們冥思苦想，希望找到提取或制作這種病毒的方法。弗雷澤和周健就是其中兩位。他們相識于英國劍橋大學(xué)。

1988年，周健在北京醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)研究所做博士后，跟病毒學(xué)張乃蘅教授做HPV研究。他和妻子孫小依是在溫州醫(yī)學(xué)院大學(xué)同學(xué)期間相戀，這時，兒子周子晞剛出生。

1988年，周健申請到位于劍橋大學(xué)的英國帝國癌癥研究基金會(ICRF)的腫瘤和病毒實驗室作研究，并成為國際HPV研究先驅(qū)Lionel Crawford教授接收的第一位中國研究員。1989年，Crawford給了孫小依一個訪問學(xué)者職位。在周健到劍橋后10個月，孫小依來到他身邊，成為他的助手。

在劍橋，他們遇見了從澳大利亞昆士蘭大學(xué)來這里度學(xué)術(shù)休假年的免疫學(xué)家伊恩·弗雷澤教授。弗雷澤和周健在相鄰的兩個實驗室工作。

20世紀(jì)80年代初，弗雷澤在墨爾本攻讀博士學(xué)位時，通過文獻(xiàn)得知宮頸癌是由HPV病毒感染造成的，他希望能研制出一種疫苗來預(yù)防這種癌癥。在劍橋，他發(fā)現(xiàn)周健不僅是一位優(yōu)秀的分子病毒學(xué)家，而且對HPV有特別的興趣。

弗雷澤和周健都非常勤奮，每天最早來到實驗室，最晚離開。他們常常在喝咖啡時間相遇，并談?wù)摫舜碎g如何合作來實現(xiàn)并驗證一些新的設(shè)想。

1990年，在弗雷澤準(zhǔn)備回澳大利亞時，周健夫婦接受了他的熱情邀請，一起去了昆士蘭大學(xué)的免疫學(xué)實驗室，繼續(xù)共同研究HPV。

雖曾在6個月時間里一無所獲，1990年年底他們真的合成了一個病毒！

研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題是如何獲得HPV。因為這種病毒不能在體外組織液中培養(yǎng)，而在活細(xì)胞中繁殖時又要與宿主的細(xì)胞基因融合，那么，有什么方法能制造出這種病毒呢？

分子生物學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)，HPV有70多種類型，但它們都具有相似的顆粒狀結(jié)構(gòu)：內(nèi)核是導(dǎo)致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個面的蛋白質(zhì)“外殼”。

作為一名分子病毒學(xué)家，周健擅長克隆基因并在細(xì)胞中將它們表達(dá)出來，他試圖通過重組DNA技術(shù)做出這種病毒的外殼。他的想法是要制造出外表類似HPV但內(nèi)核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆粒可以像“稻草人”一樣讓體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但又絕對安全。

然而，他們曾在6個月時間里一無所獲。

孫小依清楚地記得合成病毒的想法誕生的那一刻。那是1990年年底的一個夜晚，周健在和孫小依散步時突然說：“已經(jīng)有表達(dá)和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構(gòu)成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液里，看看它們能否合成病毒樣顆粒？”

孫小依當(dāng)時就嘲笑他：哪有這種可能，將兩個東西放在一起就行了？如果這么簡單，別人早就看到病毒顆粒了，還能輪到我們嗎？

后來在丈夫的第二次催促下，孫小依抱著試一試的心態(tài)，將兩個現(xiàn)存的HPV晚期蛋白放在試管里，“加一點這個，加一點那個，好像幼兒園小朋友做游戲一樣，就這么簡單。”

大約過了兩個星期后，兩人將合成好的東西拿到電子顯微鏡下觀察，“一看，我們倆都傻眼了，真的是一個病毒顆粒合成了，我們實實在在地看到一個體外合成的病毒顆粒！這真是驚喜的一刻。”

弗雷澤說：“我清楚地記得1990年年底那個特別的日子，我們第一次看見了這張病毒樣顆粒的圖片，當(dāng)時我們就知道，如果有某種東西可以制成疫苗，那么就應(yīng)該是它！”

作為一名免疫學(xué)家，弗雷澤更關(guān)心的是疫苗和免疫學(xué)，他們終于證實病毒樣顆粒能夠激發(fā)免疫反應(yīng)。兩人的第一篇論文發(fā)表在1991年第185期的《病毒學(xué)》期刊上，論文中詳細(xì)介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細(xì)節(jié)。