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什么是單純皰疹病毒性角膜炎 梁歌  中國人民解放軍火箭軍總醫院

單純皰疹病毒

一、生物學特性

單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,hsv)有hsv-1和hsv-2兩個血清型，均呈球形、直徑為120~150nm，由核心、衣殼、被膜及包膜組成。核心為160kb、分子量約108的雙股dna，衣殼呈二十面體對稱，外復一層厚薄不勻的被膜，最外層為典型的脂質雙層包膜，上有突起。

hsv基因組可編碼100多種多肽，已知至少有近十種系病毒的晚期蛋白，與病毒感染和破壞細胞密切相關，例如：gb、gc、gd、ge、gg、gh等糖蛋白可參與病毒對宿主細胞的吸附和穿入;gh能控制病毒從細胞核膜出芽釋放;gb、gc、gd、gh則誘導細胞融合，并具有誘生中和抗體(gd最強)和細胞毒作用(hsv糖蛋白均可)。此外，gc是補體c3b受體、ge為fcγ的受體。gg具有型特異性，是hsv-1和hsv-2血清型鑒定的依據。

hsv對動物和組織細胞的敏感性廣泛，常用的實驗動物有小鼠、豚鼠、家兔等，多種原代人胚細胞、二倍體細胞以及動物細胞有助于hsv的分離培養。hsv感染細胞后很快導致受染細胞的病變，表現為細胞腫大、變圓、折光性增強，可見有核內嗜酸性包含體。hsv的增殖周期短，約需8~16小時，其抵抗力較弱，易被脂溶劑滅活。

二、致病性與免疫性

hsv的感染十分普遍，呈全球性分布。人是hsv唯一的自然宿主，主要通過直接密切接觸和性接觸傳播。病毒可經口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機體，孕婦生殖道皰疹可在分娩時傳染新生兒。血清學調查表明，hsv抗體水平直接與年齡和社會經濟狀況相關，在多數欠發達國家，30歲以上人群hsv-1抗體的陽性率為90%;美國中產階層人群中約有50~60%可檢出hsv-1抗體，而社會經濟狀況較差的群體則接近90%。初次感染雖多無臨床癥狀，但常轉變為潛伏感染。兩種不同血清型hsv的感染部位及臨床表現各不相同，hsv-1主要引起咽炎、唇皰疹、角膜結膜炎，而hsv-2則主要導致生殖器皰疹。

(一)感染類型

1.急性感染　　hsv借助其包膜上的糖蛋白與宿主細胞表面的受體結合，進而介導病毒包膜與受染細胞膜的融合。釋放于胞漿的病毒dna通過核孔轉運至細胞核，在核內合成子代病毒dna和轉錄mrna，新病毒裝配后通過核膜出芽形成包膜，再經類似蛋白質轉運的方式由細胞漿運出細胞。

在hsv感染的細胞內，病毒特異性基因產物受到控制和調節。業已表明有編碼三組病毒多肽的mrna，分別與下列三類病毒多肽的產生有關：①感染后2~4小時合成的α或即刻早期(immediateearly,ie)多肽，可能發揮著病毒轉錄水平的調節作用。②β或早期(early,e)多肽，包括病毒特異性胸腺激酶和dna聚合酶(pol)，因其與宿主細胞的不同，可作為抗病毒治療的重要靶向。e多肽的合成使ie多肽的合成關閉，而誘導合成γ或晚期(late,l)多肽。③晚期多肽于病毒感染細胞后12~15小時合成，是病毒顆粒的組成成分。病毒感染的局部浸潤細胞初期為中性粒細胞，繼而出現單核細胞浸潤。

hsv能夠通過中間神經節或軸突和神經支配的細胞網絡傳播，并潛伏于感覺和自律神經節。由于病毒的傳播發生于細胞間，故不受循環抗體的影響。

2.潛伏感染與復活感染　　通過共培養技術證實，hsv-1潛伏于三叉神經節、頸上神經節和迷走神經節，偶可潛伏在s2-3背側感覺神經根;hsv-2則潛伏感染于骶神經節。hsv對神經組織的潛伏感染并不導致細胞損傷，其基因組大都處于非復制狀態，僅少部分與病毒早期(pol和tk)或晚期多肽無關的基因表達。當潛伏感染的宿主神經軸受損、發熱或受到外傷(如插管等)、紫外線照射等刺激時，病毒可被激活并沿神經纖維軸索至末梢，從而進入神經支配的皮膚和黏膜重新增殖，再度引起病理改變，導致局部皰疹的復發。

(二)臨床疾病

1.口咽部皰疹　　多為hsv-1感染所致，急性感染常發生于兒童，僅少數感染者出現臨床癥狀，表現為發熱、咽痛、口腔黏膜皰疹和潰瘍等。復活感染常發生于口唇皮膚與黏膜交界處，初有疼痛、燒灼感，繼后局部出現水皰并破潰形成潰瘍，一周左右病愈。

2.生殖器皰疹　　多系hsv-2感染所致，急性感染時臨床癥狀較重，感染部位出現斑疹或丘疹，進而形成水皰、膿皰和潰瘍，可伴有發熱和淋巴結腫大等臨床表現，病程約3周。生殖器皰疹易復發，但癥狀較輕，甚至無臨床表現。此類疾病可通過性接觸傳播。

hsv-2與子宮頸癌的關系密切，其依據為：①患過生殖器皰疹的婦女子宮頸癌的發生率高;②子宮頸癌患者hsv-2抗體陽性率高;③子宮頸癌組織細胞內可檢出此型病毒的抗原;④細胞培養中的hsv-2核酸可使地鼠細胞向癌細胞轉化。

3.皰疹性角膜結膜炎　　兩型hsv均可引起，以hsv-1為多見。急性和復活性感染發生在眼部，表現為樹枝狀角膜炎或角膜潰瘍。重者炎癥波及結膜基層，導致角膜混濁影響視力。新生兒可在患有hsv-2感染的孕婦分娩時獲得感染，發生hsv-2皰疹性結膜角膜炎或新生兒皰疹。

4.皮膚感染與皰疹性甲溝炎　　hsv-1皮膚感染發生于皮膚破損者，如濕疹、燒傷或外傷，引起皰疹性濕疹、皰疹性甲溝炎等。皰疹性甲溝炎系手指皮膚破損后，hsv感染手指或指甲部位，出現疼痛性皰疹并形成膿皰，常被誤診為細菌感染。

此外，hsv-1感染尚可感染免疫功能缺陷的個體，其病變可擴散至呼吸道、消化道、腸黏膜等，癥狀更為嚴重。hsv-1感染引起的散發性致死性腦炎，病程進展快、病死率高。

(三)免疫性

hsv急性感染的臨床癥狀往往比復發(復活)感染嚴重，這與hsv感染后刺激機體產生相應的抗體和特異性t細胞相關。直接針對hsv包膜糖蛋白的中和抗體對宿主具有重要的保護作用，此類抗體尚可介導adcc，限制早期hsv感染的播散。中和抗體約在感染后1周左右出現于血清中，3~4周達高峰且持續多年。

hsv感染第二周檢測到的特異性tc細胞，可在病毒復制完成之前破壞受染的宿主細胞。hsv-1先入感染能夠對抗hsv-2的再感染或減輕其引起的損傷。此外，在免疫缺陷的患者，尤其是細胞免疫功能低下者，常引起嚴重的hsv復活感染，這可能與病毒釋放時間延長和損傷的持續存在相關。

三、微生物學檢查法

1.病毒分離培養　　病毒分離培養是確診hsv感染的“金”標準。水皰液、唾液、腦脊液、眼角膜刮取物、陰道棉試子等標本接種人胚腎、人羊膜或兔腎等易感細胞，也可接種于雞胚絨毛尿囊膜和乳鼠或小白鼠腦內，均可獲較高的分離率。hsv引起的cpe常在2~3天后出現，細胞可呈腫脹、變圓、折光性增強和形成融合細胞等病變特征。hsv-1和hsv-2的單克隆抗體、hsv型特異性核酸探針等，可通過免疫熒光或核酸雜交法等用于病毒鑒定和分型。

2.快速診斷　　將宮頸粘膜、皮膚、口腔、角膜等組織細胞涂片后，用特異性抗體作間接免疫熒光或免疫組化染色法檢測病毒抗原;wright-giemsa染色鏡檢，如發現核內包涵體及多核巨細胞，可考慮hsv感染;將皰疹皰液進行電鏡負染可迅速確診。

原位核酸雜交和pcr法可用于檢測hsvdna。pcr產物的特異性鑒定選用southernblot法，腦脊液pcr擴增被認為是診斷皰疹性腦炎的最佳手段。此外，dna酶切圖譜也可作hsv鑒定和型別分析。

hsv抗體測定對臨床診斷意義不大，僅用于流行病學調查，常用方法為elisa。

四、防治原則

避免與患者接觸或給易感人群注射特異性抗體，可減少hsv傳播的危險。無癥狀帶毒者的唾液、尿道或生殖道是hsv-2的重要載體，一旦出現損傷應避免性接觸。無環鳥苷、valacyclover、famcicclover能夠抑制hsv感染的復發，但常規抗病毒藥物的作用是直接針對病毒dna多聚酶的，故難以清除潛伏狀態的病毒。由于新生兒感染的危險性高，要特別注意預防分娩過程中病毒的傳播。在某些情況下(如羊膜未破時)可采取剖腹產，以減少新生兒與病損生殖器的接觸。分娩后給新生兒注射特異性抗體或丙種球蛋白也可作為緊急預防措施。近年來應用的重組hsv-2疫苗，不能減少已感染有hsv-2患者的復發率，但尚不明確對原發感染是否有效，幾種hsv疫苗的研究正處在不同的發展階段。（實習編輯：小雨）