根據典型的皮膚損害，好發于小腿脛前，有壓痛，不破潰，發病前有感染史，服用藥物史（磺胺類、避孕藥、溴及碘劑等），結合皮膚組織病理學檢查表現為皮下脂肪小葉間隔性脂膜炎即可確診。另外，確診結節性紅斑需要與以下疾病鑒別。
1.硬紅斑
多發生于小腿屈側，常單發或為數個，皮損較結節性紅斑為大，病程長，可自發性破潰，形成潰瘍，愈合后留有不同程度萎縮。
2.回歸發熱性結節性非化膿性脂膜炎
回歸發熱性結節性非化膿性脂膜炎為結節性紅斑皮損，主要位于胸、腹、股和臀部，成團出現，消失后留有局部萎縮和碟形凹陷，每次發作均有發熱，病理改變為皮下脂肪小葉炎。
3.亞急性結節性游走性脂膜炎
亞急性結節性游走性脂膜炎出現在小腿的結節性紅斑樣皮疹，通常病程早期可發生在單側，無痛，呈離心性擴大，邊緣鮮紅，中央變白，可逐漸變平而形成斑塊，大小為10～20厘米，持續時間兩個月到兩年不等，表現有色素沉著，也稱游走性結節性紅斑。
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