腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth, CMT）是一種最為常見的遺傳性周圍神經(jīng)退行性疾病。 在全球，這種疾病影響的發(fā)生率大約1/2500，并且當(dāng)前沒有治療它的方法。2A型腓骨肌萎縮癥（CMT2A）是腓骨肌萎縮癥的一種形式，是由特定的基因突變導(dǎo)致的。

這些患者具有影響線粒體（即細(xì)胞的能量工廠）的遺傳性突變。健康的線粒體融合在一起并交換線粒體DNA。鑒于一種被稱作線粒體融合蛋白2（mitofusin2, MFN2）的蛋白發(fā)生突變，這種健康的線粒體融合在這種疾病中受損，其中蛋白MFN2控制著線粒體融合。

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鑒于線粒體不能夠融合，患上這種疾病的患者的線粒體當(dāng)在顯微鏡下觀察到時(shí)是較小的和顆粒狀的，并且聚集在一起。在此之前，人們普遍認(rèn)為這種較小的線粒體尺寸是這種疾病的主要問題。較小的線粒體不能夠產(chǎn)生足夠的能量來維持神經(jīng)存活，因此細(xì)胞慢慢地死掉。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的Gerald W. Dorn II教授和他的同事們通過研究2A型腓骨肌萎縮癥，挑戰(zhàn)了這種流行的觀點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A”。

Dorn知道這種疾病中的基因突變并不局限于神經(jīng)，相反，它們存在于人體的每個(gè)細(xì)胞中的所有線粒體內(nèi)。比如，神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞高速地燃燒能量，因而需要健康的和穩(wěn)健的線粒體提供能量。但是Dorn想知道患有這種疾病的患者為何沒有心臟問題。

Dorn說，“這種疾病始于足部神經(jīng)損失，向上發(fā)展到腿部，隨后發(fā)展到手臂，但是對(duì)人體的其他部位不會(huì)產(chǎn)生較大的影響。患者最終可能需要坐輪椅，但是他們的壽命是正常的。”

他說，“我們發(fā)現(xiàn)問題不在于線粒體太小，而在于線粒體不能移動(dòng)較遠(yuǎn)的距離。在心臟細(xì)胞中，線粒體像沙丁魚一樣堆積著，不需要過多地移動(dòng)，因此沒有能量供應(yīng)問題。但是線粒體想要成功地到達(dá)一個(gè)人的腿部，就需要從來自腰脊柱的坐骨神經(jīng)移動(dòng)到足部，這就好比是500英里的路程。如果一個(gè)人不能夠不斷地更新線粒體，那么多年之后，這些神經(jīng)開始萎縮。一旦這些神經(jīng)死亡，肌肉也會(huì)萎縮。”

Dorn指出隨著距離被確定為一種關(guān)鍵因素，研究這種疾病的理想動(dòng)物模型是長(zhǎng)頸鹿。不過鑒于這并不是一種較好的選擇，而且小鼠不會(huì)患上有癥狀的腓骨肌萎縮癥（這是因?yàn)樾∈筝^小，線粒體不會(huì)移動(dòng)較遠(yuǎn)的距離），因此Dorn和他的同事們提取出小鼠的坐骨神經(jīng)（身體中最長(zhǎng)的神經(jīng)），并確定一種方法來比較線粒體在這種神經(jīng)上下移動(dòng)的速度。

論文共同第一作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院博士后研究員Antonietta Franco博士發(fā)現(xiàn)攜帶者2A型腓骨肌萎縮癥突變的小鼠坐骨神經(jīng)中的線粒體幾乎是靜止不動(dòng)的，在觀察的時(shí)間內(nèi)很少移動(dòng)。相反之下，當(dāng)在相同的時(shí)間條件下進(jìn)行觀察時(shí)，正常小鼠中的線粒體沿著它們的坐骨神經(jīng)軸突移動(dòng)。

這些研究人員隨后往具有靜止不動(dòng)的線粒體的坐骨神經(jīng)中添加了一種藥物化合物（具體為MFN2激動(dòng)劑）。他們?cè)O(shè)計(jì)出的這種藥物變構(gòu)地激活MFN2并促進(jìn)線粒體融合。開發(fā)這種藥物化合物的工作是由論文共同第一作者Agostinho G. Rocha博士領(lǐng)導(dǎo)的。

Dorn說，“在接觸這種化合物約15分鐘后，線粒體移動(dòng)開始增加。一小時(shí)后，它看起來像是正常的坐骨神經(jīng)。我們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)將這種藥物加入到正常的坐骨神經(jīng)中時(shí)，它沒有效果。線粒體似乎存在移動(dòng)速度限制。”

Dorn說，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)其他的存在著受損線粒體的神經(jīng)退行性疾病（包括其他類型的腓骨肌萎縮癥）產(chǎn)生重要的影響。

參考資料：

Agostinho G. Rocha, Antonietta Franco, Andrzej M. Krezel et al. MFN2 agonists reverse mitochondrial defects in preclinical models of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):336-341, doi:10.1126/science.aao1785