惡性腫瘤已成為世界性醫學難題，在人類與腫瘤疾病斗爭的上百年歷史中，醫學界曾窮盡一切辦法想要消滅腫瘤細胞。手術、放療、化療、靶向治療等所有的治療方法都把目標集中在腫瘤細胞上，然而這些治療方法均存在不同的局限性。

手術能夠直接切除肉眼所見的腫瘤組織，快速降低腫瘤負荷，但是對已經擴散、轉移的病灶無能為力。放化療能夠大面積多點殺傷腫瘤細胞，但是同時會傷及正常組織細胞，導致不同程度的治療副反應。靶向藥物治療效果明顯，但最終逃不開耐藥的結局。傳統治療方式不但面臨各種治療副作用的困擾，同時也無法防止腫瘤復發和轉移。

腫瘤免疫細胞治療的不同在于，它將治療目標從腫瘤細胞轉移到免疫細胞上面，通過增強患者自身的抗腫瘤免疫能力來治療腫瘤，與傳統治療相比具有殺傷精準、副作用小、療效持久、個性化程度高等優勢。此外，機體免疫系統具有免疫記憶的特性，因此免疫治療可以幫助患者形成記憶型免疫，在防止腫瘤復發和轉移上具有顯著優勢。

2011年12月，國際權威雜志《自然》及《臨床腫瘤學》發表“腫瘤免疫治療的時代已經來臨”的評論文章，認為未來腫瘤免疫細胞治療會在腫瘤治療中占據相當重要的地位。2012年6月，《新英格蘭醫學》雜志明確提出：腫瘤治療方法已轉變成手術、放療、化療、生物免疫治療四足鼎立；2013年12月，國際權威雜志《科學》將腫瘤免疫治療列為年度十大科學突破之首。有報告預測，免疫治療很快會像當前的化療一樣，成為腫瘤治療的一線方案。未來10年，60%的晚期患者將使用免疫治療對抗腫瘤。

從1893年美國醫生威廉.科利發現，肉瘤患者手術切除后受到化膿性鏈球菌感染，意外導致腫瘤消退，到今天火熱的CAR-T、PD-1技術，腫瘤免疫細胞治療已歷經一百多年的歷史，并在對精準性和長效性的追求中不斷完善，越來越接近治愈癌癥的終極目標。回顧其發展的歷史，將幫助我們徹底理解這一全新的治療策略。

一、發現殺傷性免疫細胞

20世紀60年代，科學家明確了是細胞免疫在抗腫瘤中發揮最主要作用，而不是體液免疫，由此奠定了腫瘤免疫細胞治療的基礎。研究人員發現人體免疫系統中天然存在具有殺傷能力的細胞，如LAK、NK、TIL、CIK等，可以通過外周血獲得并在體外進行誘導培養。當擴增到一定數量后回輸患者體內，以期達到治療腫瘤的目的。但由于這些細胞沒有靶向性，回輸后的細胞殺傷作用不能完全發揮在腫瘤細胞上，治療有效率很低。另外，為了保持這些細胞的活性，需要混合大量的細胞因子進行回輸，雖然消滅了部分腫瘤細胞，但也會對患者身體造成嚴重損傷。從最初的LAK細胞治療到后來的CIK細胞治療，均由于不夠精準和安全逐漸被醫學界所淘汰。

二、DC細胞為免疫細胞安裝導航

為了讓這些殺傷細胞能夠作用于腫瘤細胞而不殺傷其他細胞，科學家找到一類能夠給這些細胞發揮指令的細胞---樹突狀細胞（DC細胞），并且把腫瘤抗原的相關信息“交給”DC細胞，讓DC細胞帶著這群殺傷細胞回到患者體內，期待在DC細胞的指引下可以對腫瘤進行全面清除——這就是DC-CIK治療技術。由于這項技術對腫瘤細胞具有一定的靶向性，使得CIK細胞的殺傷效果顯著增強，但是臨床治療效果仍然有限。這是因為交給DC細胞的往往是腫瘤相關抗原，這些抗原不但在腫瘤細胞上存在，也同樣存在于正常細胞上，使得治療的靶向性依然不夠精準。這不但會分散殺傷細胞的“火力”，還會導致部分正常細胞受到損害。同時DC-CIK療法依然無法避免細胞因子的副作用。

三、基因修飾加強細胞療法的“火力”

隨著研究的深入發現在一群殺傷細胞中，T細胞才是主要參與殺傷腫瘤細胞的作用細胞，于是科學家開始把T細胞當作抗擊腫瘤最重要的武器，這可以避免大量細胞因子的使用，極大的減少患者的治療副作用。隨著基因技術的出現，科學家又想到用基因改造技術幫助T細胞直接獲得對腫瘤細胞的識別能力，于是TCR-T技術和CAR-T技術誕生。前者是將T細胞上專門與腫瘤細胞發生接觸，進而識別腫瘤細胞的蛋白做了基因修飾。后者是將B細胞上的一段相關抗原（CD19）的配體基因片段通過基因技術加到了T細胞上。雖然改造后的T細胞識別和攻擊能力非常強，但是受到腫瘤相關抗原的限制，只能在血液腫瘤領域發揮作用。另一方面，由于這兩種技術都對自體T細胞做了基因改造，而基因改造需要病毒的參與，除了容易引發危險的免疫因子風暴外，也埋下了外源基因的隱患。因此長久以來，TCR-T技術和CAR-T技術的安全性一直備受爭議。

四、發現阻斷腫瘤“逃生”通道的方法

隨著免疫細胞治療技術在臨床上的應用和發展，科學家發現除了需要解決人體免疫系統抗腫瘤的戰斗力不足以外，還要解決腫瘤對免疫細胞的抑制問題。腫瘤細胞會利用激活免疫檢查點通路的方式，來抑制免疫細胞對其的識別和殺傷能力，進而實現免疫逃逸。其中一個最主要的途徑就是PD-1/PD-L1通路，于是PD-1/PD-L1的單抗藥物應運而生。單抗藥物的作用就是通過阻斷腫瘤發生免疫逃逸的通路，解除免疫抑制，恢復免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。雖然藥物的療效顯著，但由于是外源性物質補充，依然存在無法建立長期免疫、耐藥性出現和容易引起治療副反應等問題。

五、安全+長效+精準的免疫細胞治療方向

PD-1/PD-L1單抗類藥物的成功，為腫瘤免疫細胞治療打開全新思路。在免疫檢查點思路的指導下，美國南加州大學Noris綜合癌癥中心與貝勒醫學院研發出一種新的腫瘤疫苗（iPD-L1-Vax）。這種疫苗在體外將PD-L1抗原蛋白負載到DC細胞上，回輸患者體內，利用DC細胞強大的抗原信號傳導能力，激活B細胞產生抗PD-L1抗體，阻斷腫瘤細胞的逃逸通路（效果同PD-L1的單抗藥物），另外DC細胞傳遞的信號還可激活T細胞增殖，產生更多有腫瘤殺傷能力的T細胞。與此同時，B細胞和T細胞在活化過程還會分別產生記憶B細胞和記憶T細胞，讓這兩種細胞記住腫瘤的信息，一旦有新的腫瘤細胞蠢蠢欲動，它們便會立即活化將腫瘤細胞消滅在萌芽狀態。DC細胞技術與免疫檢查點技術聯合使用，可以幫助機體更加安全、長效的恢復抗腫瘤免疫能力。

為了進一步增強疫苗的殺傷能力，研究人員還從外周血中分離提取了一類非常“珍貴”的T細胞，這些T細胞是被腫瘤特異性抗原活化后自體免疫細胞，具有直接識別和清除腫瘤的能力。由于是被腫瘤特異性抗原（只存在于腫瘤細胞表面，而正常細胞不表達）活化的，所以這些T細胞的靶向性非常強，只會特異性攻擊腫瘤細胞，對人體正常細胞組織沒有任何傷害。

iPD-L1-Vax強效腫瘤疫苗同時兼具增強人體抗腫瘤免疫能力和建立長期腫瘤監視和清除能力的優勢。一方面，由于強效腫瘤疫苗全部使用的是未經改造的自體免疫細胞，極大保障了治療的安全性。另一方面，因為利用腫瘤特異性抗原而非相關抗原作為治療靶點，不但使強效腫瘤疫苗的治療更為精準，更極大拓寬了細胞免疫治療在不同癌種上的應用范圍。

六、展望未來

一個多世紀以來的發展，讓生物免疫細胞治療展現出令人鼓舞的臨床療效，給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來了希望。免疫系統在腫瘤發生中的積極作用得到醫學界廣泛認可，而更多對腫瘤細胞特性和不同免疫反應機制的發現，將為生物免疫細胞治療帶來更多機遇與挑戰。接下來，免疫細胞治療將會繼續朝著安全、精準、長效三個方面邁進，我們期待更多創新技術的出現，幫助人類更快實現治愈腫瘤的終極目標。