主導(dǎo)乳腺發(fā)育的細(xì)胞譜系也可能引起乳腺癌。盡管這些譜系及它們所包含的干細(xì)胞和祖細(xì)胞已被廣泛的研究，但這些譜系中增加乳腺癌風(fēng)險的因素仍未知，阻礙了化學(xué)預(yù)防藥物的研究。在一項(xiàng)新研究中，多倫多的科學(xué)家們深入調(diào)查了乳腺細(xì)胞譜系，并得出結(jié)論：乳腺干細(xì)胞對孕酮的反應(yīng)是由表觀遺傳蛋白促進(jìn)的。

圖像中，表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1 (綠色)在乳腺導(dǎo)管腔細(xì)胞中(與基底細(xì)胞相比，紅色)高度表達(dá)。用抑制劑地西他濱(右)治療可阻止腔細(xì)胞祖細(xì)胞響應(yīng)孕酮導(dǎo)致的細(xì)胞擴(kuò)增[Casey et al., J. Cell Biol. 2018.]

相關(guān)結(jié)果于6月19日以“Mammary Molecular Portraits Reveal Lineage-Specific Features and Progenitor Cell Vulnerabilities”為題發(fā)表在Journal of Cell Biology雜志。文章描述了從小鼠和婦女中分離出來的細(xì)胞的表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全面概況，并指出用藥物抑制表觀遺傳蛋白可以預(yù)防高危婦女乳腺癌的發(fā)生。

論文通訊作者、瑪格麗特公主癌癥中心資深科學(xué)家Rama Khokha說:“目前，還沒有針對罹患乳腺癌高風(fēng)險婦女的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施。盡管干細(xì)胞和祖細(xì)胞是癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)已越來越為人們所知，但我們?nèi)狈︶槍@些細(xì)胞進(jìn)行化學(xué)預(yù)防的策略。"

祖細(xì)胞增加引發(fā)乳腺癌風(fēng)險

為了進(jìn)一步了解這些祖細(xì)胞，并找出可能被用來預(yù)防乳腺癌發(fā)展的任何漏洞，Khokha博士及其同事從小鼠乳腺中分離出細(xì)胞，并檢查它們是如何響應(yīng)孕酮而改變的（孕酮與乳腺癌有關(guān) ）。

先前，研究人員已經(jīng)測量了乳腺細(xì)胞產(chǎn)生的所有RNA分子?，F(xiàn)在，他們量化了所有細(xì)胞的蛋白質(zhì)，并評估了細(xì)胞的表觀基因組（細(xì)胞染色體的各種化學(xué)修飾，這些修飾有助于確定哪些基因被激活和關(guān)閉）。

這一關(guān)于乳腺細(xì)胞的總概況 顯示，在對孕酮的反應(yīng)中，祖細(xì)胞，尤其是腔前體細(xì)胞（luminal progenitor cells）上調(diào)了許多負(fù)責(zé)修飾細(xì)胞染色體的表觀遺傳調(diào)控蛋白。

乳腺包含兩種類型的細(xì)胞，基底細(xì)胞 和腔細(xì)胞（basal and luminal），它們來自特殊的干細(xì)胞或祖細(xì)胞。在妊娠或月經(jīng)周期中，孕酮誘導(dǎo)基底細(xì)胞和腔內(nèi)祖細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)張并驅(qū)動乳腺形成，但是乳腺祖細(xì)胞也可能導(dǎo)致癌癥。孕酮暴露和干細(xì)胞增殖與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，攜帶BRCA1或其他基因突變的女性的祖細(xì)胞數(shù)量往往會增加，從而使她們面臨罹患乳腺癌的高風(fēng)險。

表觀遺傳抑制劑調(diào)節(jié)祖細(xì)胞活性

發(fā)現(xiàn)祖細(xì)胞對表觀遺傳調(diào)控蛋白的影響之后，Khokha博士和同事們測試了多種表觀遺傳抑制劑。“我們認(rèn)為，抑制表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白的藥物可能會抑制干細(xì)胞和祖細(xì)胞對孕酮的反應(yīng)。”Khoka博士解釋說。

研究人員測試了多種表觀遺傳抑制劑，其中許多已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)。有幾種抑制了小鼠乳腺祖細(xì)胞的增殖并減少了細(xì)胞總數(shù)。

一種叫地西他濱（decitabine）的藥物能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征，延緩了易患乳腺癌的嚙齒動物腫瘤的形成。

Khokha及其同事隨后測試了表觀遺傳抑制劑對從罹患乳腺癌高風(fēng)險女性身上分離的乳腺祖細(xì)胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來自BRCA1突變患者的祖細(xì)胞特別容易受到表觀遺傳抑制劑（包括地西他濱）的影響；另有研究表明，地西他濱還抑制了BRCA2基因突變患者的祖細(xì)胞活性。

“這些結(jié)果不僅表明，祖細(xì)胞對特定表觀遺傳蛋白的依賴性在小鼠和人類之間是保守的，還突顯了將表觀遺傳療法作為化學(xué)預(yù)防的一種形式靶向人類乳房中這些重要細(xì)胞類型的潛力。”Khokha博士總結(jié)道。

責(zé)編：艾曼

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參考資料：1）Breast Cancer Epigenetics Study Reveals Potential Drug Targets

原標(biāo)題：新發(fā)現(xiàn)！這種藥物或可預(yù)防高危乳腺癌發(fā)生