質量源于設計 風險源于認知

在藥品生產過程中中，制藥配料工藝系統、在線清洗系統與在線消毒/滅菌系統是整個藥品生產環節中的核心組成部分。單元操作是系統組成的要素，在制藥生產工藝中，核心的單元操作主要有投料、攪拌、混合、加熱、冷卻、輸送、離心、萃取、結晶、過濾、灌裝等。制藥配液系統中的攪拌技術分為不銹鋼攪拌技術與一次性攪拌技術兩大類。

不銹鋼攪拌系統廣泛應用金屬合金類材料，在制藥領域被用于混勻同質化液體和固體。大致可以分為液/液混合與固/液混合兩種常規應用。隨著時間推移，不銹鋼配液系統在制藥工藝中的運用越來越廣泛，也越來也自動化，從早期的手工配料、半自動配料到現在的智能化配制，操作體積從原來的幾升到幾十升，現在可高達幾萬升甚至更高；使用范圍覆蓋化學藥、中藥及生物制品等。

一次性攪拌技術在制藥領域被用于混勻同質化液體和固體。大致可以分為液/液混合，固/液混合和固/固混合三種應用。隨著時間推移，一次性使用的混合系統在無菌制藥下游工藝中的運用越來越廣泛：操作體積從原來的幾十升到幾百升，現在可高達幾千升；使用范圍覆蓋化藥，蛋白藥物到疫苗；運用到的工藝點也從原來的無菌制劑向前推進到中間體儲存調節，下游病毒滅活等的關鍵步驟。因為在運用點上更趨向接近于產品的最終劑型，或關鍵工藝點，所以對一次性攪拌袋的完整性，顆粒釋放，溶出析出物更為敏感。

根據一次性攪拌系統的攪拌模式，至少可以分為5大類：

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搖擺式攪拌：

波浪式攪拌系統由一次性枕型袋和搖擺平臺組成。一次性枕型袋充入液體后放置于搖擺平臺上，液體通過搖擺平臺的有規律搖擺形成前后或軌道運動，在液體表面形成波浪從而達到混合效果。搖擺的角度和頻率決定了產生波浪的大小和速度。攪拌混合的效果取決于搖擺的強度和混合的時間。該類攪拌一般適用于液/液混合的模式。

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機械軸攪拌：

機械軸攪拌又分為上攪拌和底攪拌兩種模式。它們都是通過電機驅動機械軸轉動或擺動，從而使用槳葉或攪拌棒在3D形狀的一次性攪拌袋內對液/液或固/液進行攪拌混勻。該3D的攪拌袋需要一定固定形狀的容器做支撐（一般為圓筒型或立方體型），以保證攪拌袋的形狀和對抗袋子內部的水壓。常規的機械軸上攪拌是在3D攪拌袋的頂部安裝一次性的攪拌槳或攪拌棒，或者使用可重復使用的攪拌槳/棒，但是將它們置于一個硅膠內管封閉的套筒內使它們不與料液發生接觸。機械軸底攪拌的攪拌槳置于一次性攪拌袋的底部，相對于上攪拌模式，底攪拌系統受處理液體液面高度的限制較小，但是對機械軸封閉要求比較高。攪拌效果主要取決于槳葉的形狀，尺寸，轉速等綜合參數，由于是電機驅動，所以一般情況輸出功率越大，攪拌效果越好。可運用于粘稠難攪拌的料液混勻。

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磁力攪拌：

磁力攪拌系統是一次性攪拌系統最常用的模式。通過電磁力驅動在3D攪拌袋底部的攪拌槳葉轉動，從而達到液/液或固/液的混勻效果。磁力攪拌系統的一次性攪拌槳內置于攪拌袋內，可分為磁軸承攪拌系統和磁懸浮攪拌系統這兩大類。磁軸承攪拌系統的攪拌槳葉和攪拌袋底部由惰性軸承相連接，槳葉轉動起來不與袋子內部膜材發生接觸。而磁懸浮系統采用的是超導驅動，一旦形成穩定磁場后，攪拌槳懸浮并旋轉進行攪拌混勻。磁懸浮攪拌槳在袋內無軸承和封條，因此無懸浮葉槳和袋子膜材質或軸承之間的摩擦，被公認為超凈的攪拌系統。主要被運用在制劑灌裝的關鍵工藝點環節。與機械軸攪拌一樣，3D磁力攪拌袋需要固定形狀的容器做支撐。一般支撐容器為圓筒型或立方體型。從混合效率來看，立方體的支撐容器能帶來更好的混合效率，因為立方體支撐容器的四壁形成天然的擋板，有助于打破層流擴大攪拌范圍。如果配液系統采用圓筒型的支撐容器，大體積的混合建議使用偏心模式，即攪拌槳在攪拌袋底部的偏心位置。

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循環式攪拌：

循環式攪拌分為外循環攪拌和內循環攪拌兩類（圖1）。外循環是將一次性袋子內的料液通過蠕動泵抽出來通過外部管路再次循環進袋子內，經過多次再循環從到達到混勻的效果。一般只適用于液/液混合的模式。而內循環是在袋子底部中集成一個磁力驅動渦輪，渦輪像離心泵一樣運轉，槳袋子內部的液體垂直抽下來再通過特別設計的出口易水平方向沿著底部排出，沖向袋子的低角從而轉向沖擊到袋體的頂部完整一個完整的內部循環。袋子內部將持續保持著這樣的3D內部循環直到料液混合均勻。

圖1 循環式攪拌

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震動混合攪拌：

震動混合器一般是由有3D支撐的一次性袋子和一個集成在袋子內部的軸承及表面具有多個錐形穿孔的碟片式槳葉構成（圖2）。震動通過軸承傳輸到碟片式槳葉錐形孔而產生伯努利效應,這種振動導致液體通過錐孔向上或向下出從而達到混合的效果。該攪拌模式只適用于低粘稠度的液/液混合。

圖2 震動混合攪拌

篩選一次性配液系統需要從工藝的需求來考慮，包括表1列出的因素：

表1 篩選一次性配液系統的工藝需求因素

原標題：制藥配液系統中的一次性攪拌技術 未來生物工藝中的核心攪拌技術