近日，頂尖學術期刊《細胞》上刊發了一則深具臨床轉化意義的研究——科學家們揭示了一種遺傳性耳聾的分子生物學機理，并發現一種小分子藥物有望能對耳聾進行治療。

這項研究的起源來自數十年前。當時，美國NIH下屬的一支團隊發現了一個罹患遺傳性耳聾的家族。對家族成員的初步分析表明，這種耳聾是顯性遺傳。也就是說，只要父母雙方有一條缺陷基因傳遞到了孩子身上，就會引起耳聾。

盡管早早就確認了這種疾病的遺傳性，但即便是詳盡的基因組分析，也未能找到確切的病因。研究人員們只知道導致耳聾的突變存在于一個小區域中，里頭有著十多條基因。但導致耳聾的究竟是哪一條基因的哪一個位點突變，則依舊是一個謎團。

時間過得飛快。在科學家們顯得一籌莫展之際，愛荷華大學（University of Iowa）的一群科學家們卻在一個意想不到的地方做出了突破。在小鼠的研究里，他們發現一條名為Rest的基因對小鼠的聽力有著重要的作用，而在人類中，Rest的“兄弟基因”正巧也在上文提到的那個小區域里。幾十年前發現的遺傳性耳聾，會不會是由Rest基因突變引起的？

說到這里，我們就不得不談一下Rest基因的作用了。在體內，Rest基因編碼的REST蛋白能抑制其他基因的表達。這對于細胞的正常功能至關重要——人類的基因組里有20000多條基因，并不是所有的細胞都需要表達那么多的基因。因此在細胞內，我們需要控制基因的表達，并毫不留情地“關閉”掉不需要的基因。

▲本研究的圖示（圖片來源：《細胞》）

但在與聽力息息相關的內耳毛細胞里，Rest基因發生了意想不到的變化。由于調控機制的不同，這條基因的第4號外顯子會被額外編碼進蛋白，導致蛋白結構發生改變，讓其無法繼續抑制基因表達。有趣的是，這反而解放了內耳毛細胞里的許多關鍵基因，讓這些細胞得以存活。

在遺傳性耳聾患者中，一個位于第4號外顯子附近的突變，影響了基因的剪接。這樣一來，內耳毛細胞里的REST蛋白又重新獲得了抑制基因表達的能力。不幸的是，這種能力對于內耳毛細胞來說是致命的。

為了確認這個發現，研究人員們在正常小鼠的內耳毛細胞中，移除了第4號外顯子，確保REST蛋白具有抑制能力。而結果也正如他們所預期的那樣：毛細胞開始死亡，而小鼠聽力也開始喪失。對基因表達水平的分析揭示，在毛細胞死亡前，不少理應被激活的關鍵基因得到了抑制，無法順利表達。

“我們發現插入第4號外顯子就像是安上了一個開關，它能關閉REST蛋白的抑制作用，讓許多基因得以表達，”該研究的負責人Botond Banfi教授說道：“這些得到表達的基因里，不少對于毛細胞和聽覺有重要作用。”

如果說找到分子機理讓我們對這種遺傳性耳聾的了解又加深了一層，那么這支團隊后續的工作則讓這些發現有了臨床上的應用價值。研究人員們指出，REST抑制基因表達的機理，依賴于組蛋白的去乙酰化。如果我們能阻礙這一過程，是否就能束縛住REST蛋白的抑制功能，讓關鍵基因得以表達呢？

▲與正常小鼠（上）相比，突變小鼠（中）的毛細胞結構出現明顯異常。這一異常可以被小分子療法（下）部分逆轉（圖片來源：Yoko Nakano, Carver College of Medicine, University of Iowa, first published in Cell）

順著這個思路，研究人員們使用一種小分子藥物，去抑制組蛋白去乙酰化酶的作用。實驗取得了非常出色的成果——在耳聾的突變小鼠里，這種簡單的治療，竟能重塑毛細胞的結構，改善聽力水平。這為我們帶來了一種潛在治療遺傳性耳聾的方案。

“我們能重塑部分聽力，特別是那些低頻率的聲音。我們也能救下一些毛細胞，”本研究的作者之一Thomas B. Friedman博士說道：“如果研究表明這種小分子藥物對人類耳聾患者同樣有效，我們就能用類似的方法治療進展性的聽力喪失。”

這篇發表在《細胞》上的研究，清楚地表明了研究疾病分子機制的重要意義。正是這些科學家們不斷在未知領域做出的發現，為我們帶來了創新療法問世的可能。這正是生物醫學的魅力所在。

參考資料：

[1] Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness

[2] Novel drug therapy partially restores hearing in mice

原標題：Cell亮點：基礎科學的勝利！困擾學界數十年，神秘耳聾有望迎來新藥