最新發表在Nature雜志上的一項研究中，來自美國Weill Cornell醫學院、哥倫比亞大學醫療中心等機構的科學家們證實，在小鼠中進行的實驗表明，由低碳水化合物、高脂肪組成的生酮飲食（ketogenic diet）能夠改善一種新型癌癥藥物的療效。

圖片來源：Nature

7月4日發表的這篇題為“Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors”的論文中，由Lewis C. Cantley博士帶領的團隊就“為什么靶向胰島素激活酶PI3K（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K突變與多種癌癥相關）的抗癌藥沒有達到預期的效果”給出了一種可能的解釋。同時，研究提出了一種有望提高這類療法抗癌潛力的可行策略。

靶向PI3K的研發困局

PI3K突變頻繁使得該基因成為了抗癌藥物的誘人靶點。目前，有超過20種抑制PI3K酶的療法已經進入臨床試驗，但迄今為止，試驗結果卻是令人失望的。一些服用這類藥物的患者血糖水平變得過高，或患上了高血糖癥。不過，這種情況通常是暫時的，因為患者的胰腺能夠通過產生更多的胰島素來降低血糖，但也有一些患者的血糖無法回到正常水平，因此，不得不停止用藥。

論文第一作者Benjamin D. Hopkins博士說：“理論上，如果我們關閉促進癌癥細胞生長的PI3K通路，應該能看到患者對這類藥物的臨床反應，但結果卻不像我們期望的那樣。”

胰島素水平升高“惹的禍”

那么，問題究竟出在哪呢？在這項研究中，Hopkins博士等發現，升高的胰島素水平重新激活了用PI3K抑制劑Buparlisib治療的攜帶胰腺腫瘤的小鼠體內的PI3K。

作者們表示，正是胰島素的反彈升高將腫瘤從死亡中拯救出來。重新激活腫瘤中的PI3K使得PI3K抑制劑變得相對無效。

圖片來源：HsiaoLab

生酮飲食“表現最佳”

在獲得以上發現后，科學家們希望能夠找到一種方法，幫助控制血糖和胰島素水平。在接下來的實驗中，除了PI3K抑制劑，他們還添加了糖尿病藥物二甲雙胍或SGLT2抑制劑或生酮飲食對小鼠進行治療。

結果顯示，1）能夠增加胰島素敏感性的二甲雙胍并沒有對葡萄糖或胰島素峰值或促進腫瘤生長的細胞信號有太大的影響；2）能夠阻止腎臟中葡萄糖再吸收的SGLT2抑制劑降低了葡萄糖和胰島素峰值以及腫瘤生長信號；3）用于控制胰島素水平、在臨床上已應用了約40年的生酮飲食在防止葡萄糖和胰島素激增以及抑制腫瘤生長信號方面做得最好。

“生酮飲食被證明是完美的方法。它減少了糖原的儲存，因此小鼠不能釋放葡萄糖來響應PI3K抑制劑。這表明，如果能夠阻止葡萄糖激增和隨后的胰島素反饋，就能使PI3K抑制劑在控制癌癥生長方面更加有效。”Hopkins博士解釋道。

不過，Hopkins博士警告，僅靠生酮飲食本身并不一定有助于控制癌癥生長，并且在某些情況下，它甚至可能是有害的。研究中，當科學家們調查在缺乏PI3K抑制劑的情況下生酮飲食在多種癌癥小鼠中的影響時，他們發現，生酮飲食對腫瘤幾乎沒有影響，并且還會導致一些白血病發展得更快。

下一步計劃

Dr. Lewis Cantley. Photo credit Stephanie Diani

Cantley博士表示，任何靶向PI3K的藥物都可能會無效，除非患者能夠通過飲食或藥物維持低血糖水平。接下來，他們希望調查是否結合FDA批準的靜脈注射PI3K抑制劑與生酮飲食（由營養學家特別準備的）對乳腺癌、子宮內膜癌、白血病或淋巴瘤患者是安全的，且能改善治療結果。

“這項研究代表了一種真正創新的癌癥療法。幾十年來，我們一直在嘗試改變人類的新陳代謝，使癌細胞對化療或靶向藥物更加敏感。我們對將在人類中嘗試這種治療途徑感到非常興奮。”論文共同通訊作者Siddhartha Mukherjee博士總結道。

參考資料：1）Low-Carb, High-Fat Diet May Boost Targeted Cancer Therapy

原標題：最新Nature：高脂肪、低碳水化合物飲食，讓“抗癌藥”更有效！