上周，一篇發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的研究引起了行業(yè)的廣泛關(guān)注。來自杜克大學(xué)癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)，一款突破性的病毒療法顯著延長了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生命。

研究人員們使用的是一種經(jīng)過改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒。它能針對表達(dá)CD155的腫瘤細(xì)胞，選擇性地入侵并進行復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解。

這款病毒的潛力在于：

2年生存率：21%，已經(jīng)比歷史數(shù)據(jù)（14%）高出50%。

3年生存率：治療組的生存率同樣為21%，歷史數(shù)據(jù)僅為4%，足足高出5倍之多。

近日，來自阿拉巴馬大學(xué)（UAB）研究表明，一種經(jīng)過基因改造的皰疹病毒——G207被注入惡性腦瘤時可進行復(fù)制，該病毒能殺死腫瘤細(xì)胞并釋放復(fù)制的病毒以殺死附近的腫瘤細(xì)胞。此外，該病毒通過身體的免疫系統(tǒng)可以誘導(dǎo)強烈的免疫反應(yīng)來攻擊腫瘤。

在目前的試驗中，6名兒童患者接受了G207治療，尚沒有發(fā)生劑量限制性毒性或嚴(yán)重的副作用。其中，5名患兒有病毒殺死腫瘤的證據(jù)，其中包括在沒有接受任何其他治療的情況下，18個月以上的患兒對病毒治療產(chǎn)生持續(xù)反應(yīng)。

“我們的研究結(jié)果表明，G207是安全的，并且對于惡性腦腫瘤的兒童是可耐受的，”研究的主要負(fù)責(zé)人格雷戈里·弗里德曼博士表示，“初步證據(jù)表明這種皰疹病毒療法治療腦瘤的有效性。該研究下一階段將測試G207的安全性，并且結(jié)合單次低劑量輻射，用于在病毒接種后24小時內(nèi)，增強病毒復(fù)制和對腫瘤的免疫應(yīng)答。”

UAB也正在開發(fā)第二代病毒M032，并在UAB進行成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗。M032通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞合成并分泌IL-12，可引起更強的抗腫瘤免疫應(yīng)答。它還抑制新血管的產(chǎn)生，從而切斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，阻斷氧氣和必需營養(yǎng)素。

溶瘤病毒的種類與機制

許多病毒具有天然殺死癌癥的能力，而且一些公司一直在研究工程病毒以靶向某些腫瘤類型，比如皰疹病毒、痘病毒、腺病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等，進行基因改造后的病毒能夠特異性地攻擊、破壞癌細(xì)胞，而對正常細(xì)胞損傷較小。

這類肩負(fù)偉大使命、其貌不揚但身懷絕技的病毒，就是溶瘤病毒。由于病毒的特性，這種療法既可以系統(tǒng)施用，也可以局部施用，對原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤進行治療。

有趣的是，腫瘤天生就很適合成為溶瘤病毒的攻擊對象——當(dāng)諸如RAS、TP53、RB1、以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細(xì)胞的抗病毒感染能力會變?nèi)?，給了溶瘤病毒可乘之機。

無論是天然溶瘤病毒還是經(jīng)后天修飾或改造過的溶瘤病毒，都具有細(xì)胞毒性和對腫瘤組織的趨向性，能選擇性地感染腫瘤細(xì)胞并在其中進行復(fù)制，新生成的病毒顆粒會被釋放，進一步感染周圍的癌細(xì)胞。

它不僅能對腫瘤進行直接殺傷，還有望刺激人體的免疫反應(yīng)，增強抗腫瘤效果。概括而言，溶瘤病毒的溶瘤作用機制都具備以下特點和共性：

1、病毒的直接溶瘤作用

2、激活抗腫瘤免疫反應(yīng)：

（1）促進腫瘤相關(guān)抗原的呈遞與識別能激發(fā)潛在的I類干擾素反應(yīng)，刺激趨化因子的生成，從而募集T細(xì)胞激發(fā)免疫反應(yīng)；

（2）編碼T細(xì)胞趨化劑，直接招募T細(xì)胞；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對參與抗原呈遞的通路和I類MHC的下調(diào)，從而激發(fā)T細(xì)胞的識別

（3）誘發(fā)TNF、IL-1β、以及補體的反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上選擇素的表達(dá)，為T細(xì)胞的浸潤提供關(guān)鍵信號；

3、提高腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性

4、具有治療作用的外源基因的表達(dá)

5、破壞改變抑制性的腫瘤微環(huán)境，直接殺死免疫抑制性的細(xì)胞

溶瘤病毒的臨床應(yīng)用進展

FDA獲批

2015年安進(Amgen)公司的T-Vec正式獲批，成為美國FDA批準(zhǔn)的首個溶瘤病毒療法。

T-VEC是一款基因改造后的皰疹病毒，用于治療晚期惡性黑色素瘤，給藥方式是瘤內(nèi)注射。T-Vec的上市證實了溶瘤病毒作為抗癌療法的可行性，同時也“喚醒”了這一領(lǐng)域的發(fā)展。

CFDA獲批

我國第一個批準(zhǔn)的溶瘤病毒是上海三維（sunway）生物技術(shù)公司研發(fā)的H101基因修飾溶瘤腺病毒，其在2005年獲得CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療頭頸部腫瘤。

臨床III期

Oncolytics生物技術(shù)公司的Reolysin正處于治療頭頸癌的III期臨床試驗。臨床資料顯示，這個III期臨床試驗顯示獲得了統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤縮?。淮送?，結(jié)腸、直腸癌的早期結(jié)果總共有31項臨床研究已經(jīng)完成或正在進行中，其中包括許多Reolysin試驗以及各種實體腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案等。

臨床II期

1. Jennerex公司的JX-594目前正處于肝細(xì)胞癌的II期臨床試驗階段， JX-594是胸苷激酶缺失的痘苗病毒并融合了GM-CSF。

2. Seneca Valley病毒（NTX-010）和（SVV-001）是溶瘤型小核糖核酸病毒，用于治療小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤；

3. ColoAd1由Psioxus Therapeutics 公司使用定向進化的方法開發(fā)的溶瘤病毒， 已成功完成了臨床I期試驗。這些患者使用的病毒樣品經(jīng)過靜脈內(nèi)遞送后顯示在腫瘤部位內(nèi)病毒大量復(fù)制而正常組織影響甚小。

4. Cavatak 是一種柯薩奇病毒，正處于惡性黑色素瘤治療的II期臨床試驗中。

5. ONCOS-102是編碼人GM-CSF的人血清型5/3腺病毒，其經(jīng)過優(yōu)化以誘導(dǎo)癌癥患者的全身性抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。對惡性胸膜間皮瘤的治療已經(jīng)進入II期臨床試驗。

臨床I期

1. Virttu Biologics的SEPREHVIR（HSV-1716）完成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑素瘤的I期臨床實驗；

2. Oncos Therapeutics公司的CGTG-102（Ad5 /3-D24-GMCSF）已經(jīng)在公司AdvancedTherapy Access Program中用于治療200名晚期癌癥患者。

3. 由Genelux開發(fā)的GL-ONC1處于靜脈給藥用于實體瘤的臨床實驗Ib階段。正在進行其他試驗，包括惡性胸腔積液患者的胸腔內(nèi)給藥，晚期腹膜癌病人腹腔注射，腹腔內(nèi)注射復(fù)發(fā)卵巢癌在頭頸部癌癥。（數(shù)據(jù)來源：腫瘤）

其他研究進展

今年2月，默克公司以3.94億萬美元收購一家主要研究溶瘤病毒的澳大利亞公司。5月，強生旗下公司楊森宣布將收購擁有T -Stealth溶瘤病毒平臺生物醫(yī)藥公司BeneVir Biopharm，推進臨床前候選藥物作為單獨療法或與其他免疫療法聯(lián)用，治療如肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等實體瘤。

最近，百時美施貴寶（BMS）與英國的PsiOxus Therapeutics公司合作開發(fā)的溶瘤腺病毒療法藥物。這種名為NG-348的治療方法是利用病毒將兩種治療基因直接轉(zhuǎn)移到腫瘤中，從而招募免疫細(xì)胞攻擊癌癥。

其它值得關(guān)注的公司還包括Viralytics公司，該公司正在研究治療幾種腫瘤類型的柯薩奇病毒，Oncolytics Biotech公司正在進行呼腸孤病毒制劑轉(zhuǎn)移性乳腺癌的晚期臨床試驗。

國內(nèi)方面，中山大學(xué)顏光美團隊“溶瘤病毒M1”項目成為該領(lǐng)域國內(nèi)關(guān)注的焦點。該團隊還證明了溶瘤病毒M1可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放具有細(xì)胞毒性的因子，進而殺傷這些細(xì)胞周圍尚未感染溶瘤病毒M1的腫瘤細(xì)胞，然后研究人員利用第二線粒體激活因子類似物（SMCs）聯(lián)合這些細(xì)胞因子，強化細(xì)胞因子的殺傷效應(yīng)。

這種SMCs和溶瘤病毒M1共同觸發(fā)腫瘤細(xì)胞間的“自相殘殺”，可以認(rèn)為是一種殺滅腫瘤的全新方式。

致命的腦膠質(zhì)瘤

腦腫瘤是兒童中最常見的實體瘤，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等侵襲性類型的存活率極低：診斷后五年內(nèi)低至10％。惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生于腦部，最重要的是它與正常腦部組織基本沒有明顯界限，采用手術(shù)難以完全切除，而且對放化療也不敏感。

國內(nèi)流行病學(xué)統(tǒng)計資料顯示，膠質(zhì)瘤已經(jīng)成為35-54歲腫瘤患者第三位的死亡原因。在全球，每年惡性腦膠質(zhì)瘤無情地奪去18～60萬中青年人的寶貴生命。

除此之外，通過手術(shù)，放射和/或化療成功治療的腫瘤也具有高復(fù)發(fā)率和最終死亡率。對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言，復(fù)發(fā)幾乎等于“無藥可治”。因此怎樣有效的治療惡性膠質(zhì)瘤一直是醫(yī)學(xué)界的難題。

膠質(zhì)瘤的治療領(lǐng)域近年來雖取得了一定的進展，但是成果并不顯著。傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤治療方法是手術(shù)切除-輔助化療-放療聯(lián)合治療，然而尚未達(dá)到令人滿意的臨床療效及預(yù)后。

腦膠質(zhì)瘤治療最新進展

近年來，分子靶向治療、免疫治療等新的方法不斷涌現(xiàn)，然而在總生存率方面獲益并不明顯。因此亟待開發(fā)新的技術(shù)新的治療策略來有效緩解膠質(zhì)瘤的進展。本文盤點了目前針對腦膠質(zhì)瘤的治療方式和最新進展。

1、基因療法

主要有自殺基因治療、免疫基因治療、抗血管生成基因治療、溶瘤腺病毒治療。

部分進入臨床試驗的溶瘤病毒治療腦膠質(zhì)瘤項目

2、免疫治療

（1）被動免疫，其中包括放射性免疫治療、應(yīng)用單克隆抗體的腦膠質(zhì)瘤抑制策略；

（2）過繼免疫療法，主要為過繼性T 細(xì)胞以及殺傷細(xì)胞的免疫療法；

（3）主動免疫療法，主要有全膠質(zhì)瘤細(xì)胞疫苗、與腦膠質(zhì)瘤抗原相關(guān)的合成肽、DC疫苗等

目前，宣武醫(yī)院神經(jīng)外科凌鋒教授主持的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤靶向免疫治療臨床研究項目《CAR-T細(xì)胞免疫療法在惡性腦膠質(zhì)瘤患者中的安全性和有效性臨床研究》（clinicaltrails.gov，注冊號 NCT03423992）已經(jīng)啟動，正在公開招募高級別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)患者。

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科正在開展一項重組抗PD-1人源化單克隆抗體的比較臨床研究，研究藥物為“杰諾單抗注射液”，該項研究已經(jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)。

Tocagen生物公司的“Toca 511 & Toca FC”用于高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤（HGG）治療，此前已經(jīng)獲得FDA的突破性療法指定，目前Toca 511& Toca FC處于臨床II/III期研究階段。

3、干細(xì)胞治療

有報道顯示，神經(jīng)干細(xì)胞( NSCs) 移植技術(shù)早已經(jīng)應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的治療。目前，由南開大學(xué)陳悅教授團隊經(jīng)過近九年攻關(guān)的編號為ACT001的抗腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞藥物，獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定，正在進行臨床Ⅰ期研究。

4、分子靶向治療

所謂的分子靶向治療即主要針對瘤體組織或瘤體細(xì)胞上的某些特殊傳導(dǎo)通路上的特異性分子，使其成為能夠與某些抗體或配體發(fā)生特異性結(jié)合的靶點，最終導(dǎo)向殺滅腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞。

VEGFR靶向藥物貝伐珠單抗是目前腦膠質(zhì)瘤FDA獲批的靶向藥物，它對無進展生存期的延長作用曾令醫(yī)學(xué)界備受鼓舞，但隨后其被證實在總生存期延長方面表現(xiàn)平平，未能延長總生存期。目前，貝伐珠聯(lián)合化療藥物、病毒載體、放療及與免疫藥物對比的臨床Ⅲ期正如火如荼的開展，我們拭目以待。

EGFR類抑制劑，目前在Ⅱ期試驗的藥物有艾樂替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔單抗、Tesevatinib等。

2017年，加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)，使用BRAF抑制劑的6名患者對治療響應(yīng)顯著，腫瘤縮小49%到80%。一項臨床Ⅱ期試驗結(jié)果表明，成人復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤使用mTOR抑制劑依維莫司后疾病較穩(wěn)定，半年P(guān)FS為84%，一年P(guān)FS為47%。

溶瘤病毒療法能否成為

治療腦膠質(zhì)瘤的有效手段？

目前，腦膠質(zhì)瘤面臨的最大挑戰(zhàn)是手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，放化療副作用大，因此如何減輕副作用的同時，保證治療效果得以維持，才是治療腦膠質(zhì)瘤的最佳方式。

“高級別膠質(zhì)瘤確診后是一種毀滅性的癌癥，”弗里德曼說。“在過去10到15年間，我們在開發(fā)有效療法方面取得的進展甚微。病毒免疫療法在治療惡性腦腫瘤方面顯示出巨大的希望，但仍需進一步研究。我認(rèn)為我們正處于一個重大發(fā)展的浪尖。”

新的溶瘤病毒，如麻疹病毒、牛痘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒以及重新設(shè)計的各類病毒和新的治療策略的出現(xiàn)，為人類攻克腫瘤賦予新的希望。隨著對各種溶瘤病毒生物學(xué)特性的進一步了解，以及抗腫瘤機制研究的深入，相信在不遠(yuǎn)的將來溶瘤病毒在臨床治療膠質(zhì)瘤中會更有作為。

來源：

https://www.uab.edu/news/health/item/9579-viral-immunotherapy-for-brain-tumors-in-children-shows-promise

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