2018年6月15日，《Nature Reviews Drug Discovery》在線發(fā)表文章《The market of oral anticoagulants》，對(duì)口服抗凝血藥物(OACs)市場進(jìn)行了概述與分析。文章分別介紹了當(dāng)前臨床使用的OACs、主要新興OACs以及近年市場現(xiàn)狀與變化。

維生素K (VKAs)拮抗劑是使用最為廣泛的OACs，其中以華法林(Warfarin)為代表的VKAs通過競爭性拮抗維生素K的作用，以達(dá)到抗凝作用。但是VKAs需要常規(guī)凝血監(jiān)測并且有嚴(yán)重的食物與藥物相互作用，治療窗較窄。

過去二十年，非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOACS)得到了快速的發(fā)展，目前市場主力包括直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑，分別作用于凝血過程的不同階段。

當(dāng)前的治療選擇

達(dá)比加群酯(Pradaxa，勃林格殷格翰)在2010年成為首個(gè)上市的NOAC。在關(guān)鍵性臨床III期實(shí)驗(yàn)(RE-LY)中顯示出對(duì)于降低非瓣膜性房顫(NVAF)患者中風(fēng)和收縮壓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中具有良好的有效性，但該藥物具有出血風(fēng)險(xiǎn)。盡管之后勃林格殷格翰發(fā)布了更多的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)也上市了達(dá)比加群酯的特異性抗凝血逆轉(zhuǎn)劑Idarucizumab(Praxbind，勃林格殷格翰)，但是對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)的疑慮一直未消失。

利伐沙班(Xarelto，拜耳/強(qiáng)生)和阿哌沙班(Eliquis，輝瑞/BMS)是全球處方量最大的NOACs,這兩個(gè)藥物均可針對(duì)多種適應(yīng)癥，同時(shí)也都顯示出了良好的有效性。但是它們具有兩點(diǎn)不同，首先是劑量，利伐沙班每日一次，而阿哌沙班每日兩次用藥；其次是阿哌沙班顯示出更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，在于使用華法林患者的ARISTOTLE對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，使用阿哌沙班可使患者主要出血事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低31%。

依度沙班(Savaysa，第一三共)是最新上市的NOAC，但是從2015年上市以來銷售不佳。主要原因有兩個(gè)，第一是依度沙班是第4個(gè)上市的NOAC，市場已經(jīng)飽和；第二，依度沙班最開始的批準(zhǔn)適應(yīng)癥被限制在具有腎損傷的NVAF患者中，這是非常不尋常的，因?yàn)榇蟛糠之a(chǎn)品會(huì)被限制在具有正常腎功能的患者中使用。

主要新興OACs

貝曲沙班(Bevyxxa，Portola制藥)是一款被批準(zhǔn)用于預(yù)防因急性疾病而住院的患者的靜脈栓塞(VTE)，是一款口服、高選擇性的Xa因子抑制劑。2017年6月獲得FDA批準(zhǔn)。

處于早期開發(fā)的口服Xa因子抑制劑還有在美國剛剛完成臨床I期的GCC-4401C (Lee′sPharmaceutical)。

XIa因子是內(nèi)源性凝血途徑的一部分，與Xa因子抑制劑相比，作用于XIa因子的抗凝藥物具有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。BMS-986177 (BMS和強(qiáng)生合作)是現(xiàn)在處于臨床I期口服XIa因子抑制劑。

Andexanetalfa (AndexXa，Portola制藥)是FDA于2018年5月批準(zhǔn)的Xa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑。關(guān)鍵性III期臨床數(shù)據(jù)顯示，Andexanet alfa可以逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班的抗凝血活性，使患者的凝血酶的生成水平恢復(fù)至使用Xa因子抑制劑之前。

Ciraparantag (Perosphere)是當(dāng)前在研的抗凝逆轉(zhuǎn)劑，于2015年4月獲得FDAfast-track 認(rèn)定。

市場現(xiàn)狀與變化

2017年全球抗凝劑一共創(chuàng)造了338億美元的銷售額，比2016年增長16%。過去5年，抗凝藥物復(fù)合年增長率在10%。NOACs是目前市場占有最大的類別，2017年銷售額為172億美元，市場占有率為51%。與2016年相比，NOACs銷售額增長31%，2013-2017年中的復(fù)合年增長率為44%。

在NOACs藥物中，利伐沙班2017年銷售額為76億美元，增長率為19%，2013-2017年的復(fù)合年增長率為37%。阿哌沙班2017年銷售額為69億美元，年增長率為53%，2013-2017年的復(fù)合年增長率為161%。達(dá)比加群酯和依度沙班的銷售額分別為20億美元和5.71億美元。

在全球NOACs銷售額中，美國占全球銷售額的55%，歐洲28%，日本8%，其它地區(qū)共占8%。

據(jù)估計(jì)，NOACs藥物接下來市場還會(huì)保持持續(xù)增長，但市場的增長主要來自于新患者，而不是已經(jīng)使用其它抗凝藥物的老患者的藥物轉(zhuǎn)變，因?yàn)槭褂萌A法林的每月花費(fèi)為20美元，而NOACs藥物為350美元。雖然能夠保持市場的增長，但是增長率將會(huì)下降，達(dá)比加群酯的美國專利保護(hù)將于2018年到期，利伐沙班的專利保護(hù)將于2020年到期，屆時(shí)，NOACs藥物將會(huì)受到來自仿制藥的挑戰(zhàn)。據(jù)估計(jì)，該類藥物的市場將于2020年達(dá)到峰值的220億美元。

參考文獻(xiàn)：The market of oral anticoagulants. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/nrd.2018.89