英格蘭牛津，一個有霧的二月早晨，我到達了約翰拉德克利夫醫院，我與一位名叫Irene Tracey博士的科學家約好，她是一位五十多歲充滿活力的女性，領導牛津大學納菲爾德臨床神經科學系（Nuffield Department Of Clinical Neurosciences, University Of Oxford），被譽為“疼痛女王”。

▲“疼痛女王”Irene Tracey博士（圖片來源：牛津大學）

一名博士生使用一把尺子在我的右脛骨上畫出一個1英寸的正方形。他戴著厚厚的橡膠手套，將一團淡橙色的奶油擠在正方形中。奶油中含有辣椒素，使辣椒“燃燒”的化學物質。“我們喜歡辣椒素，”Tracey博士說：“它有兩個好處：逐漸變得非常強烈，且能激活皮膚中的很多受體。”涂完，我簽署了免責聲明，然后被綁在磁力掃描床上——核磁共振成像（MRI）機器。

這臺機器是7特斯拉（7T）MRI，世界上總共也不到一百臺。它產生的磁場（特斯拉是磁力強度的單位）是普通醫院MRI機器的4倍，導致圖像更加細節。成像技術人員警告我，一旦他將我滑入機器內部，可能會感到頭暈，看到閃爍的燈光，或者在嘴里體驗到金屬味道。Tracey博士解釋說，磁場會立即將我體內每個氫原子的質子拉齊。然后她進入一個控制室里，在那里一排屏幕可以讓她看到我的大腦經歷疼痛。

圖片來源：123RF

在接下來的幾個小時里，針頭反復刺入我的腳踝和小腿的肉里。在辣椒素貼片部位會放上熱水瓶，讓人感覺是三度燒傷，然后在同一位置放上冷卻包來緩解。每當Tracey博士和她的團隊準備觀察我的大腦時，機器都會發出嗡嗡聲，我面前的一個小屏幕在黑色背景上用白色字體閃現“Ready”字樣。每次襲擊后，我被要求用0到10分評估疼痛程度。

最初，我擔心自己會讓團隊失望。辣椒素貼片幾乎沒有刺痛，我給第一輪的針刺打3分。我不太擔心。接著貼片開始發癢，然后燃燒。當熱水瓶被放置在它上面大約一個小時后，我肯定疼痛已經達到8分。接下來的一組針刺感覺就像我正在被一個熱金屬穿過。

當我的數據被送去分析時，她將一杯大卡布奇諾咖啡送到我的手上，用酒精輕輕擦拭掉辣椒素。

這個成像分析軟件由她的部門設計，現在在世界各地使用，采用從冷到熱的色標，從藍色到紅色到黃色，顯示腦部區域的神經活動水平。Tracey博士分析了成千上萬的這些“blob圖像”，使用稱為功能磁共振成像（fMRI）的技術掃描的結果。圖像顯示，一連串的橘黃色水母在我的頭骨里飛舞，表示我的疼痛出現和消失，它的輪廓變化，隨著輕微的不適變成幾乎無法忍受的痛苦。

▲痛感誘發的大腦活動在成人和嬰兒中活躍腦區的比較（圖片來源：參考資料[2]）

對于科學家來說，疼痛研究長期存在一個難題：它是一個生理過程，就像呼吸或消化一樣，然而它本身很主觀——只有自己能感受到疼痛。將其準確地傳達給他人是件難事。讓一個患者試圖描述頭腦中的疼痛，他的語言立即枯竭。

醫學界也經常因為疼痛難以形容而感到沮喪。 “所有人都知道他們自己的感知體驗無可置疑，卻不能通過語言來表達。因此，疼痛被簡單地描述為疼痛。”

但是，在過去二十年中，少數科學家已經開始尋找方法來獲取可量化的、客觀的數據，Tracey博士已經成為該領域的一個著名專家。通過掃描數千人，包括健康人和病人，同時讓他們體驗灼熱、針刺、電擊，她開創了研究疼痛神經科學的實驗方法。在過去的幾年里，她的工作已經從對“正常”疼痛的研究擴展到了慢性疼痛領域。她的發現已經改變了我們對疼痛的理解；現在，這些研究有望改變疼痛的診斷和治療，對醫療和整個社會產生影響。

測量疼痛

疼痛研究史充滿了巧妙的，大多是失敗的疼痛測量嘗試。十九世紀的法國醫生Marc Colombat de l'Isère評估了痛苦哭喊的音調和節奏。20世紀40年代，康奈爾大學的醫生使用一種發熱儀器“dolorimeter”精確地測量額頭疼痛的增加程度。去年，麻省理工學院的科學家開發了一種名為DeepFace LIFT的算法，試圖根據面部表情來預測疼痛評分。

▲DeepFace LIFT算法根據面部表情打分疼痛（圖片來源：參考資料[3]）

目前，最廣泛采用的疼痛評估工具仍依賴于受害者的主觀報告。McGill疼痛問卷（McGill Pain Questionnaire）在臨床中被廣泛使用，這個量表包含大約八十個描述疼痛的詞匯——“刺痛”，“啃咬”，“放射”，“射擊”等等。

到目前為止，用于測量疼痛的最常用工具是0到10的數值尺度。1948年，英國心臟病專家Kenneth Keele最先使用，他要求患者在0（無疼痛）和3（“嚴重”疼痛）之間選擇一個分數。多年來，為了適應更多的感覺變化，這個量表已經擴大到10級。在某些情況下，患者不是選擇一個數字，而是在10厘米長的線上做標記。

但數字尺度遠不能滿足要求。在Tracey博士的MRI機器中，我的三度燒傷感覺比最初的針刺強五分，但它真的比我能想象的最疼少兩分嗎？當然不是，但是，從來沒有經歷分娩、骨折或者嚴重的手術的我，怎么知道什么是滿分的疼痛？

疼痛評分的自述性質不可避免地影響其準確性。多個研究表明，疼痛治療方面存在驚人的差異。黑人患者因為相同的疼痛程度接受處方藥治療的可能性明顯低于白人患者，而且他們接受的劑量更小。來自賓夕法尼亞大學的一組研究人員發現，女性服用阿片類鎮痛藥物的可能性比男性低25％。

此外，一旦疼痛成為臨床醫療實踐的標準，醫生就會發現疼痛變成流行病。他們開始處方阿片類藥物。在1997年至2010年期間，每年開具藥物的次數增加了800％以上，達到620萬次。阿片類藥物成癮和濫用帶來的災難性結果不容忽視。

如果沒有可靠的疼痛測量數據，醫生就無法使治療標準化，也無法準確評估治療的成功程度。并且，如果沒有一種方法來比較和量化疼痛現象，疼痛本身仍然是神秘的。這個問題是個死循環：當我問Tracey博士為什么疼痛不能客觀描述時，她解釋說：人類對疼痛的生物學理解很少。其他基本的感官認知——觸覺，味覺，視覺，嗅覺，聽覺——已被定位到大腦的特定區域。“但疼痛沒有。我們仍然不知道大腦是如何發生疼痛，但你絕對能感到疼痛。”

研究疼痛

1990年，Tracey博士開始在牛津大學攻讀博士學位，利用MRI技術研究杜氏肌營養不良患者的肌肉和腦損傷。當時，她用來映射我的大腦的fMRI技術正在研發當中。該技術通過測量通過大腦的血液中氧氣流的局部變化來跟蹤神經活動。繁忙的神經元需要更多的氧氣，并且，由于含氧和缺氧的血液具有不同的磁性，神經活動會在磁場中產生一種可檢測的信號。

1991年，位于波士頓的麻省總醫院（MGH）的一個團隊展示了人類視覺皮層的第一個顆粒狀視頻“點亮”，因為皮層將視神經的沖動轉變為圖像。Tracey博士為此申請了MGH的博士后獎學金，從1994年開始在那里工作，盡可能地使用MRI技術。在波士頓的求學即將結束時，Tracey博士開始認真思考痛苦。十幾歲打曲棍球，使她第一次經歷了嚴重的疼痛——需要手術的膝蓋受傷——但卻是與同事的一次偶然對話，引起了她的科學興趣。

Tracey博士回國并幫助建立了牛津大學的功能性磁共振成像中心。科學家們已經基本上放棄了尋找單一疼痛皮層的想法：在少數幾篇發表的fMRI論文中，描述了一個人被燒傷或用針刺傷時的大腦活動，掃描似乎表明疼痛在大腦的許多部位都有明顯的活動，而不是像聽覺或嗅覺一樣影響單個部位。Tracey博士的計劃是設計一系列實驗，區分疼痛對不同區域的影響，以便準確理解每個區域對全身感覺的貢獻。

圖片來源：123RF

1998年，她帶著第一個博士生Alexander Ploghaus到加拿大進行為期一周的研究。他們的受試者是一群大學生，包括幾名冰球運動員。Tracey博士和Ploghaus使用自制的加熱元件對受試者左手背部加熱，熱量大小以紅色，綠色和藍色燈光區分。燈光以一種看似隨機的順序出現，但逐漸地，受試者意識到一種顏色總能預示疼痛，而另一種顏色總是伴隨著舒適的溫度。最后，MRI掃描結果令人震驚。在整個實驗過程中，不幸的光線開始觸發越來越多的血液流向幾個大腦區域 ——前島葉和前額葉皮層。Tracey博士和Ploghaus總結說，這些領域應該負責對疼痛預期的感知。

這個試驗表明，疼痛的體驗可以部分地通過預期而不是通過實際的感覺來產生，這是將疼痛現象分解的第一個實驗步驟。在接下來的十年中，Tracey博士設計的實驗揭示了各種大腦區域在調節疼痛經驗中發揮的作用。她采納了行為心理學的研究結果，即分散注意力會減少對疼痛的感知——就像醫生告訴孩子在打針時從十開始倒數一樣。她研究了抑郁癥對疼痛感知的影響——患有抑郁癥的人通常比其他人從同樣的刺激中感受到更多疼痛，并證明這也可能改變神經活動的分布和程度。

她最引人注目的一個實驗觀察了宗教信仰如何幫助人們應對痛苦。比較虔誠的天主教徒和無神論者的神經學反應，她發現兩組人有相似的基本疼痛體驗，但是，如果受試者看到了圣母瑪利亞的照片，信徒們認為自己不適的程度比無神論者低了近一個百分點。當看到一幅普通的畫作時，兩組人對疼痛的感覺是一樣的。這些影響可能具有深遠意義，表明文化態度可能具有神經學印記。

Tracey博士的研究已經開始解釋為什么人們會以不同的方式經歷相同的疼痛，以及為什么同一個人的疼痛會每天不一樣。雖然她發現的許多結論只是增強了心理實踐和常識，但她的科學證據具有珍貴的臨床價值。

這些早期實驗反復證明疼痛涉及復雜的神經活動，整個大腦都產生反應。盡管如此，通過識別控制疼痛的輔助因素，例如疼痛預期，Tracey博士和她的團隊逐漸能夠對最基本的腦部區域進行研究。2007年，Tracey博士確定了所謂的“疼痛的大腦特征”——一組大腦區域產生的獨特模式，在疼痛的經歷中協同作用。沒有一個區域特定作用于疼痛。

▲影響疼痛感知的主要因素(圖片來源：參考資料[5])

2013年，科羅拉多大學博爾德分校的神經科學家Tor Wager博士創建出一種能夠識別疼痛獨特模式的算法，它能夠以超過95%的精確度識別出疼痛的大腦部位。當算法通過表觀強度對腦部激活圖進行排序時，結果與參與者的主觀疼痛評級相匹配。通過分析神經活動，它不僅可以告訴某人是否有痛苦，還可以告訴他們疼痛的強度。

然而，在大腦產生疼痛的許多模式中，只有一個部位在始終保持高水平上活躍：島葉的后背區域。使用新的成像技術，Tracey博士和她的一名博士后研究員Andrew Segerdahl最近發現，長時間疼痛經歷的強度恰好與流向大腦這一特定區域的血液流動的變化是一致的。換句話說，該部位的活動最終為疼痛提供了生物學基準。

在法國里昂神經科學研究中心的神經學家Laure Mazzola博士進行的一項實驗中，已經證實了島葉的后背區域的重要性。治療耐藥性的癲癇病人，外科醫生常常會切除癲癇發作的大腦部位。在手術前，神經科醫生經常用電探針刺激該區域及其周圍環境，以確保找到目標。利用這個機會，Mazzola在術前刺激了患者后部島葉，并記錄了他們的反應。Tracey博士告訴我，當刺激這個區域時，患者“會從床上跳起來。”這些探針本身不應該引發疼痛，因為那里沒有疼痛感受器。然而，激活這個區域顯然足以造成一種殘酷的令人信服的合成疼痛。

“好的”疼痛，“壞的”疼痛

我問Tracey博士，是否認為自己工作最終可以消除世上的痛苦，她禮貌笑了。她說，大多數疼痛都是“好的”。當你摸了燙的表面時傷害自己當然令人不愉快，但這這種疼痛的反應十分重要。在牛津期間，我遇到了她經常合作的一位神經生物學家David Bennett博士，他研究因罕見的基因突變而無法感受到疼痛的患者。“你可能想知道，為什么人類天生就有這種系統，為什么必須感到痛苦？”Bennett說。“而且這些患者很快就會給你答案，因為感覺不到疼痛是一種病。”

Bennett博士說，他的病人有的已經嚼爛了自己的舌頭，刮傷了自己的角膜。他們因為未經治療的耳部感染而發生聽力損失，手放在灼熱的表面上而不自知。Bennett博士解釋說，在進化的背景下，我們是在痛苦的預期中存活下來的：我們是軟弱的，世界是一個危險的地方。對傷害做出極其不愉快的反應有助于我們避免進一步受傷，并教會我們在未來降低受傷的可能性。

但也有一種“壞的”疼痛——這種疼痛不是任何明顯的外部原因造成的。慢性疼痛通常被定義為 “超出預期愈合期的疼痛。”實際上，一旦是“慢性的”，疼痛就是疾病，而不是癥狀。這種觀點的轉變部分是由于Tracey博士的工作成果。直到最近，慢性疼痛還僅僅被認為是長期的“正常”疼痛。但神經影像學已經表明，如果慢性疼痛患者和正常人被給予相同的灼燒或針刺，他們的大腦會表現出不同的活動。Tracey博士說，慢性疼痛現在被認為是“一種新的東西，擁有自己的生命，擁有自己的生物學機制，其中大部分我們真的一點都不了解。”

▲慢性疼痛的原因和可能的機制（圖片來源：參考資料[4])

直到幾年前，Tracey博士和大多數研究人員一樣，專注于好的疼痛，這對于理解疼痛的基本神經生物學至關重要。但真正的問題是慢性疼痛。據估計，10％-30％的美國人患有慢性疼痛。它造成每年約6350億美元的社會支出——超過癌癥和心臟病的總和。在這些統計數據的背后，是那些時刻承受痛苦的人所遭受的沉重精神負擔。20年前被診斷為纖維肌痛的朋友告訴我，他的整個身份都被他不斷的、全身性痛苦所包圍：“這就是我現在的樣子。我崩潰了。我需要恢復，但我無法恢復。”

Tracey博士的最新研究調查了慢性疼痛的關鍵神經學機制。它位于腦干中，一種難以觸及的管狀灰質，位于脊髓頂部，作為大腦與身體之間交流的通道。動物實驗已經確定了腦干內的兩種機制，它們在疼痛信號到達大腦其他部位之前分別發出麻痹和增強疼痛的信號。自從十多年前Tracey博士的實驗室首次成功地對該部位進行成像，她已經能夠展示這兩種機制是如何運作的。其中一個信號要對那些你不應該感覺疼痛的情況負責，例如，當你的大腦被穿過馬拉松比賽終點線的愉悅感分散了注意力。不幸的是，在某些人中，加劇疼痛的機制占主導地位。通過掃描患有糖尿病神經疼痛的患者的大腦，Tracey博士發現腦干與感受疼痛的大腦部分的交流通過脊柱增強。

Tracey博士告訴我，似乎我們都可能被腦干先入為主地感受到疼痛，但是對于慢性疼痛患者，就好像疼痛的音量旋鈕一直上升，并且永久地卡在那里。沒人知道為什么會出現這種過敏現象。對雙胞胎的研究表明，我們的疼痛反應部分是可遺傳的，但慢性疼痛與許多其他因素——性別，年齡，壓力，貧困和抑郁癥之間存在密切關聯。Tracey博士已經開始研究生命早期急性身體不適的復發經歷是否會引發腦干變化，從而提高慢性疼痛的發生概率。與牛津大學的同事們一起，她參與了一項針對極早產兒和另一位遭受特別痛苦時期的青少年女孩的縱向研究。

雖然這項研究的結果很多年都不為人所知，但她的腦干研究已經開始進入臨床應用。幾年前，Tracey博士與風濕病學家Anushka Soni博士合作，開始在膝關節置換手術前后對骨關節炎患者的大腦進行成像。大約五分之一的膝關節置換患者發現這種手術并不能有效減輕他們的疼痛，而且，沒有人知道為什么。但是，當Tracey博士分析掃描結果時，她發現這些不幸的患者的腦干機制活動增強了，這種機制被認為可以放大疼痛信號。他們的大腦顯示他們已經“慢性”了，他們不只是膝蓋受傷的普通患者。

我們不可能給每個潛在的患者做腦部掃描，但fMRI實驗的結果與一份叫做paindetect的疼痛檢測問卷的反應密切相關，這種調查問卷被用來診斷神經功能障礙。這樣的問卷可以預測手術的可能結果，以便患者可以對手術是否值得做出明智決定。Tracey博士在24名志愿者身上測試了一種化合物，她希望這種化合物可以抑制有問題的腦干區域的活動。以后，那些手術結果似乎不會成功的患者更有可能通過藥物調整他們的腦干生物化學特征獲得緩解。

藥物開發可能是Tracey博士的研究最有影響力的結果。她告訴我，止痛藥已成為藥理學的墓地。在患者報告無改善后，它們的研發經常被放棄。“但他們的痛苦指數可能仍然會因為所有其他原因而上升——他們很焦慮，很沮喪，他們期待著痛苦，” Tracey博士說：“我們拋棄了可能具有高療效的藥物，因為我們采取了錯誤的措施——依賴于主觀評價。”她認為，一旦藥效能夠與客觀的指標進行比較，藥物測試將變得更加可靠。她同時擔任一個學術聯盟的成員，該聯盟獲得了歐洲創新藥物計劃的大筆資助，幫助建立一套可衡量的生物指標，用以確定新藥是否有效消除已知的疼痛機制，無論患者是否自述獲得緩解。最終，她希望能夠提供各種組合療法，個體化地治療疼痛患者，安撫每個人特定的神經系統。

痛并快樂著

Tracey博士一直在尋找快樂，只要她一直在研究疼痛。“它們是同一枚硬幣的兩面，”她告訴我。她在工作中發現許多這兩者相互關聯的跡象。慢性疼痛患者通常也會感到快感缺乏——無法體驗快感——研究表明，他們的大腦獎勵機制與常人不同。疼痛當然是一個更緊迫的研究重點，因為我們大多數人都覺得它無法忍受，但是充分理解它需要更好地理解它的對立面。

Tracey博士說：“我喜歡Jeremy Bentham的名言，'大自然已經把人類置于兩個主宰者的統治之下，痛苦和快樂。' 我們在這兩種力量的驅使下，作為動物，活在世上。”

參考資料：

[1] The Neuroscience of Pain

[2] fMRI reveals neural activity overlap between adult and infant pain

[3] DeepFaceLIFT: Interpretable Personalized Models for Automatic Estimation of Self-Reported Pain

[4] Pain vulnerability: a neurobiological perspective

[5] the cerebral signature of pain