近日，悉尼和墨爾本的科學家發現卵泡抑素（follistatin）這一人體天然激素不僅可以大大提高肺癌患者的化療療效，而且還可以防止由化療引起的腎臟損傷這一嚴重的副作用。

這一“一石二鳥”的癌癥治療新思路在小鼠模型中得到了成功驗證，其結果于近日發表在《Science Translational Medicine》上。該研究是Garvan醫學研究所（悉尼）、Hudson醫學研究所（墨爾本），以及Paranta Biosicenses的合作成果。Paranta Biosicenses開發卵泡抑素用于治療囊性纖維化，腎臟疾病和癌癥。

盡管肺癌的免疫療法取得了不少進展，但目前大多數患者仍然在接受基于順鉑藥物的化療。然而順鉑藥物的有效率僅為不到三分之一，并且經常伴有包括腎臟損傷嚴重副作用。

為了改善肺癌患者的治療效果，Garvan研究所癌癥生物學Petre講席教授Neil Watkins博士及其團隊，Hudson研究所的Kieren Marini博士，利用全基因組合成致死RNA干擾篩選，確定了激活素（activin）信號是內生鉑抗性（innate platinum resistance）的關鍵中介。轉化生長因子-β（TGFβ）超家族配體中的激活素A和生長分化因子11（GDF11）利用其同源受體，通過TGFβ活化激酶1（TAK1）信號通路，而不是通過SMAD轉錄因子家族信號通路介導抗性。

Watkins博士說：“在小鼠的化療耐藥性腫瘤中，激活素信號會應對因化療引起的損傷而開啟。然后癌細胞可以募集激活素來保護它們自己。同時，當激活素信號被開啟后，它會促進腎臟損傷。”

▲Neil Watkins博士（圖片來源：Garvan醫學研究所官網）

對Watkins博士（當時他在Hudson研究所）來說，幸運的是，阻止激活素的關鍵就在走廊對面。“好主意來自最意想不到的地方，”Watkins博士說，“我們和一個鄰居談了起來，那個鄰居就是David de Kretser博士，他是澳大利亞生殖生物學的先驅之一。”

在20世紀80年代，在Monash大學，Kretser博士發現了天然存在的激素卵泡抑素，它可以阻斷激活素。他于2011年創立了Paranta Biosciences。Watkins博士說：“當我們討論肺癌的結果時，他建議我們在小鼠模型中嘗試使用卵泡抑素，剩下的你們就都知道了。”

Watkins博士及其團隊對卵泡抑素進行了測試。實驗結果表明，在小鼠中，卵泡抑素與鉑類化療聯合治療可導致肺腫瘤縮小，并使得更多的小鼠的存活時間更長。值得注意的是，他們發現腎臟受損也得到了預防。卵泡抑素通過抑制活化素受體信號傳導，或是阻斷活化素A和GDF11克服了順鉑抗性。與激活素信號在急性腎臟損傷中的作用一致，這兩種治療性干預效果均減輕了急性順鉑誘導的腎毒性，這一造成順鉑劑量限制的重要副作用。這種癌癥特異性地增強鉑誘導的細胞死亡，有可能顯著提高肺癌患者化療的安全性和有效性。

Watkins博士認為使用卵泡抑素可能是一種安全有效的方法，可以使順鉑化療在肺癌中更有效。“因為卵泡抑素是一種已經在人體內發現的激素，所以毒性的可能性要小于其他用于降低化療耐藥性的藥物。”Watkins博士現在計劃研究其他常用鉑類化療的腫瘤，如膀胱癌和頭頸癌。

文章的第一作者，Marini博士表示：“像這樣既能減少副作用損害又能提高化療效果的聯合療法在癌癥研究中非常罕見。許多人都聽說過化療對癌癥患者造成的破壞性嚴重副作用。我們的發現不僅可以提高鉑類化療的有效性，還可以通過預防腎臟損傷為患者提供更好的生活質量。”

Watkins博士及其團隊與Paranta Biosciences合作的這一開創性研究，為將把這種聯合療法策略推向臨床研究奠定了基礎。

對于Hudson研究所杰出科學家，曾在2006-2011年擔任維多利亞總督的Kretser博士而言，這些結果為跨學科的特別優勢提供了一個很好的例子。Kretser博士說：“我永遠無法預測到作為一名生殖內分泌學家，有一天我會在炎癥和組織修復領域進行研究。”

關于導致這一發現的偶然情況，Watkins博士想向所用的同行說：“睜開雙眼，張開雙耳，與同事互動，培養你的想象力。你所尋找的答案可能比你想象得更近。”

參考資料：

[1] Turbo-charging chemotherapy for lung cancer

[2] Inhibition of activin signaling in lung adenocarcinoma increases the therapeutic index of platinum chemotherapy

原標題：前沿 | 這種人體天然激素，有望提高化療療效