端粒（Telomere）是存在于真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，在染色體末端起到保護(hù)帽的作用。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究顯示，在心肌病患者的心肌細(xì)胞中負(fù)責(zé)收縮的端粒異常短。這一標(biāo)志性的發(fā)現(xiàn)或?yàn)檠邪l(fā)相關(guān)藥物開辟了一條新的道路。

相關(guān)研究已于8月27日以“Telomere shortening is a hallmark of genetic cardiomyopathies”為題發(fā)表在《PNAS》雜志，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)與之前已被證明的杜氏（Duchenne）肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(一種遺傳性肌肉萎縮疾病，患者通常到20多歲就死于心力衰竭)患者心肌細(xì)胞中也有短端粒的事實(shí)相吻合，表明心肌細(xì)胞端粒的縮短或是遺傳性心力衰竭的可靠標(biāo)志。

細(xì)胞分裂與端粒縮短

在大多數(shù)細(xì)胞中，端粒會(huì)在每次細(xì)胞分裂時(shí)自然縮短。但是心肌細(xì)胞分裂并不頻繁，其端粒長(zhǎng)度在一生中保持相對(duì)穩(wěn)定。

在人類中，Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是由dystrophin基因突變引起的，其特征是進(jìn)行性肌肉無(wú)力，最終因心臟并發(fā)癥死亡。在早期的研究中，通訊作者、斯坦福心血管研究所成員、Helen Blau教授及其同事觀察到，盡管在dystrophin基因中有相應(yīng)突變的小鼠表現(xiàn)出肌肉萎縮的癥狀，但是它們的心臟功能正常。研究人員意識(shí)到，人類和小鼠之間的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別是每個(gè)物種端粒的長(zhǎng)度:人類端粒長(zhǎng)度相對(duì)較短，為5-15kb；但是小鼠的端粒接近40kb。

當(dāng)研究人員在小鼠體內(nèi)引入第二個(gè)突變，使端粒長(zhǎng)度縮短到與人類更接近時(shí)，這些動(dòng)物開始表現(xiàn)出這種疾病的典型癥狀，包括心力衰竭。

Blau實(shí)驗(yàn)室隨后的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，端粒縮短引發(fā)了DNA損傷反應(yīng)，損害了細(xì)胞能量發(fā)生器或線粒體的功能。結(jié)果，心肌細(xì)胞無(wú)法有效地將血液泵送到全身。

“先前研究發(fā)現(xiàn)，死于杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的男孩的心肌細(xì)胞端粒比沒(méi)有患病的人短50%。” Blau說(shuō)，“我們想知道患有其他遺傳性心臟病的人，如心肌病的人，是否也有端粒異常縮短的心肌細(xì)胞。”為此，他與第一作者Alex Chang以及斯坦福心血管研究所的其他幾名成員合作研究了這個(gè)問(wèn)題。

端粒(白色)覆蓋的人類染色體(灰色) 圖片來(lái)源:美國(guó)國(guó)家航空航天局

遺傳性心肌病的標(biāo)志

心肌病是一種心臟異常大、增厚或僵硬的疾病。這影響了它有效泵血的能力。全世界每500 - 2500人中就有一人受到影響，心肌疾病是心臟移植的主要原因。擴(kuò)張型心肌病發(fā)生在左心室擴(kuò)大時(shí)，而肥厚型心肌病是由心肌增厚引起的。

Chang比較了11名擴(kuò)張型或肥厚型心肌病患者的心肌細(xì)胞端粒長(zhǎng)度和9名與心臟病無(wú)關(guān)的死亡患者的端粒長(zhǎng)度。他發(fā)現(xiàn)，心肌病患者的端粒比對(duì)照組短25% - 40%。

進(jìn)一步地，Chang在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）產(chǎn)生的心肌細(xì)胞中看到了類似的結(jié)果:那些由患有心肌疾病的人產(chǎn)生的細(xì)胞端粒明顯短于未受影響的親屬。

研究人員認(rèn)為，使用iPS細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)生受影響的心肌細(xì)胞的能力也意味著有可能快速、容易地測(cè)試干擾端粒縮短的化合物或藥物，以期找到藥物來(lái)消除人類的這種疾病。

“現(xiàn)在我們可以在實(shí)驗(yàn)室里實(shí)時(shí)研究這種現(xiàn)象，并開始詢問(wèn)因果問(wèn)題。例如，我們很想知道這種縮短會(huì)如何影響DNA損傷反應(yīng)、線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡途徑。這開啟了一個(gè)全新的調(diào)查領(lǐng)域。” Blau總結(jié)。

參考資料：1）Diseased heart muscle cells have abnormally shortened telomeres, researchers find