肝纖維化，一般是在長期或反復性肝損傷的基礎上發展來的，如果不加以治療會發展成肝硬化、肝衰竭或肝癌，最終導致死亡。現代肝臟病學的奠基人、已故肝病學權威Hans Popper教授曾明確指出：“誰能阻止或延緩肝纖維化，誰將能醫治大多數慢性肝病。”目前，臨床上多用中醫中藥或中成藥進行抗肝纖維化的治療，至今仍然沒有進入臨床應用的化學藥物。與大多數疾病的診療一樣，早診斷、早治療是治療肝纖維化的重要條件，有助于減輕、逆轉甚至治愈肝纖維化。隨著人們對肝纖維化發生、發展機制的認知深入，已有多種在研藥物在臨床前動物模型和/或臨床研究中取得了良好的抗肝纖維化效果，現針對這部分藥物進行綜述。

表1 國內外在研抗肝纖維化藥物

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是由MaMac公司研發的是一種廣譜抗纖維化藥物，其作用靶點為TGF-β。臨床研究發現該藥可改善患者的炎癥、纖維化和脂肪變性，降低轉化生長因子(TGF)-β的水平，減少纖維化受體的表達。該藥目前處于Ⅱ期臨床(NCT02161952)，其分子結構為：

氟非尼酮(fluorofenidone，AKF-PD)是海南藥業研發的PFD的me-better藥物，與PFD具有相同作用靶點。它在四氯化碳、二甲基亞硝胺以及豬血清誘導的大鼠肝纖維化模型中均有顯著的抗纖維化作用。目前已進入I期臨床研究，其分子結構為：

馬洛替酯(malotilate)的作用靶點為Smad，臨床前研究證明其可以顯著減輕二甲基亞硝胺誘導的實驗性大鼠的肝損傷，使肝纖維化程度得到改善。其分子結構為：

Sorafenib是由拜耳研發的VEGFR-2和PDGF-β受體抑制劑，可明顯改善肝損傷和肝纖維化，促進血管生成。目前已進入III期臨床(NCT01849588)其分子結構為：

Imatinib是由諾華公司研發的PDGF-α/β受體抑制劑。在膽汁性大鼠肝纖維化模型中，imatinib短期內可以明顯降低HSC的增殖，在肝纖維化早期有效，而對長期肝損傷效果不明顯，該藥目前處于臨床Ⅰ期(NCT00025415)，其分子結構為：

BMS-986036是一種PEG修飾的的纖維母細胞生長因子(FGF)21類似物，由百時美施貴寶公司研發。Ⅱ期臨床(NCT02413372)研究表明BMS-986036可以改善NASH、脂肪變性、肝損傷和纖維化狀況，但受試者出現輕微不良反應，如腹瀉、惡心、排便頻繁，未發生嚴重不良反應，。

hydronidone是由上海睿星基因公司研發的一種FGFR1抑制劑，可以改善四氯化碳、二甲基亞硝胺和人血清白蛋白在大鼠和小鼠模型中誘發的肝纖維化狀況，Ⅰ期臨床研究結果顯示藥物吸收速率較快，受試者有良好的依從性，無明顯的不良反應，但食物攝取會降低hydronidone的吸收速率。目前處于II期臨床(NCT02499562)，其分子結構為：

辛伐他汀(simvastatin)是由Meck公司研發的HMG-CoA還原酶抑制劑，屬于他汀類的代表藥物。研究人員發現，該藥可在高脂飼養導致的非酒精性肝纖維化大鼠模型中顯著增加AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)活性，抑制HSC活化，減輕肝纖維化狀況，逆轉肝臟繼發的纖維化改變。其分子結構為：

VBY-376是ViroBay公司研發的一種cathepsinB抑制劑。Cathepsin B可參與HSC的增殖分化，抑制cathepsin B的活性可以減緩或抑制HSC的增殖。研究人員在肝臟毒素引起的小鼠纖維化模型中，使用VBY-376分別進行預防和逆轉治療，結果顯示VBY-376可以明顯減輕纖維化狀況，但預防治療效果更佳。該藥已在46名健康志愿者中完成Ⅰ期臨床試驗并取得了理想的結果。其分子結構未公開。

obeticholic acid (OCA，INT-747)是由Intercept公司研發的一種半合成的鵝去氧膽酸，該藥作用靶點為FXR，目前處于III期臨床(NCT02548351)。在283名NASH患者中進行為期72周的雙盲隨機安慰劑對照實驗，結果顯示用藥組纖維化狀況有明顯改善，僅少數患者出現瘙癢等輕微不良反應。其分子結構為：

GS-0976是Gilead公司研發的一種乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，抑制ACC可以減少肝臟內脂肪的積累。在Ⅱ期隨機雙盲對照臨床研究中，對126例NASH并伴有纖維化患者進行為期12周臨床試驗，結果顯示用藥組可以使肝臟纖維化標志物TIMP-1明顯降低，但未能改變肝硬度。其分子結構為：

利拉魯肽(liraglutide)是Novo Nordisk研發的一種胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物。GLP-1可增加胰島素釋放和降低胰高血糖素分泌，減少肝臟脂肪變性，改善肝纖維化狀態。Ⅱ期多中心臨床試驗結果顯示，用藥組39%的受試者NASH狀況得到改善，肝纖維化程度未出現進一步加重，安慰劑組僅有9%受試者出現好轉(NCT02654665)。

Cenicriviroc是Takeda研發的CC趨化因子配體2/5(CCR2和CCR5)的雙重抑制劑，在Ⅱ期臨床結果顯示cenicriviroc可以快速阻斷CCR2和CCR5，150毫克cenicriviroc可以用于治療輕中度肝損傷。該藥目前處于III期臨床(NCT03028740)。分子結構為：

Emricasan是由Conatus制藥公司發展的caspase抑制劑，可減少細胞凋亡，改善炎癥環境，抑制HSC活化。多中心的Ⅱb期臨床試驗(NCT02686762)結果表明，emricasan可以改善重度肝硬化患者的肝功能，且安全性耐受性良好，不良反應出現情況與安慰劑組相似。其分子結構為：

pentoxifylline是US Pharm Holdings研發的TNF-α抑制劑，可以通過抑制TNF-α基因轉錄降低炎癥狀態，減少氧化應激，改善NASH患者肝纖維化程度，但是對酒精性肝炎患者無明顯作用。目前處于II期臨床(NCT02283710)，其分子結構為：

selonsertib (GS-4997)是由Gilead公司研發的ASK1抑制劑，II期臨床研究結果顯示該藥可降低細胞凋亡過程中的生物標志物，改善NASH患者2~3期的纖維化狀況，目前處于臨床Ⅲ期研究中(NCT03053063)。其分子結構為：

Elafibranor (GFT-505)是由Genfit公司研發的PPAR-α/δ激動劑。激活后的PPAR可以抑制Kupffer細胞釋放炎癥因子，減輕炎癥反應。Ⅱ期臨床試驗顯示，elafibranor可以改善NASH狀況，緩解脂肪性肝炎，有明顯的肝保護作用和良好的耐受性。Elafibranor治療伴有輕度肝纖維化的NASH患者也已進入FDA的快速通道。該藥目前處于臨床Ⅲ期(NCT02704403)，分子結構為:

Losartan是MECK公司研發的一種AngⅡ受體阻滯劑。對14例慢性丙肝肝纖維化患者進行為期18個月的臨床試驗，結果顯示50%受試者炎癥、纖維化狀況有所改善。目前處于Ⅳ期臨床(NCT00298714)，其分子結構為：

Halofuginone是Akashitherapeutics研發的喹諾酮類小分子衍生物,臨床前研究表明，該藥可以特異性抑制I型前膠原合成，在四氯化碳肝硬化大鼠模型中可抑制I型前膠原的表達與合成，被視為一個有前途的抗肝纖維化藥物。其分子結構為：

參考文獻

張文東，王瑞范，吳會敏，楊慧，王國成. 抗肝纖維化藥物研發進展，10.16438/j.0513-4870.2017-1231.