作者：藥智咨詢-康芳圓

氘為氫在自然界中的一種穩定形態的非放射性同位素，由于具有比氫更大的原子質量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩定（6-9倍）[1,2]。將藥物分子中的氫用氘取代后，可能封閉代謝位點、減少有毒代謝物的生成，此外，氘代可以減緩系統清除速率從而延長藥物在體內的半衰期。因此，可以通過降低單次給藥劑量，同時在不影響藥物的藥理活性情況下實現降低藥物的毒副作用的目標[3]。自2000年以來，氘代策略便被廣泛應用于藥物的研究中，成為突破化合物專利和規避新藥研發風險最簡單和最直接的方式之一。

圖1 全球氘代藥物專利申請趨勢

國外研究進展

近10年來，一批專注于氘代研究的公司在新藥研發領域取得了巨大成功。其中，國外最為著名的莫過于Auspex（TEVA收購）和Concert兩家。Auspex公司于2001成立，2014年在美國納斯達克上市，僅有35名雇員。在2015年公布了旗下明星氘代產品SD-809(氘代四苯喹嗪)的臨床三期試驗數據后，TEVA公司斥資32億美金（溢價率42%）將其收入囊中。2017年，SD-809作為全球首個氘代藥物獲FDA批準用于治療亨廷頓舞蹈癥引發的異常不自主運動（HD），商品名為AUSTEDO™。與未氘代的四苯喹嗪相比，AUSTEDO能夠顯著減慢代謝過程，其半衰期接近非氘代四苯喹嗪的2倍[4]。因此，通過降低給藥量和用藥頻率，AUSTEDO副作用更小，病人的抑郁及自殺傾向減輕，同時抑制戒斷反應的出現。據Evaluate Pharma預測，Austedo在2022年銷量有望達到6.67億美元。

Concert公司由越南裔美國人Roger D. Tung博士于2006年創立，2014年在美國納斯達克上市，公司僅60余名職員，市值最高達7億美金。目前，Concert公司是氘代藥物研發管線最多的公司，有超過50余個氘代產品申請了美國專利，其中，有近10個氘代產品已經進入臨床試驗。此外，國外多家大型制藥企業如BMS，GSK及輝瑞等在氘代領域也有布局。

表1 國外氘代藥物臨床情況

Notes: + Terminated; ++ No Development;* Discontinued

國內研究進展

隨著大批高新技術人才回國投身于醫藥研發領域，國內的新藥開發技術得到了突飛猛進的發展，氘代技術也不例外。其中，蘇州澤璟和成都海創兩家新藥研發企業無疑是國內氘代藥物開發的領導者。

蘇州澤璟由國家“千人計劃”專家盛澤林博士于2009年創立，致力于抗腫瘤、血液疾病等領域新藥研發和生產。目前，該公司已完成了4億人民幣的B輪融資，申請了近100項發明專利，其多個氘代產品已經進入臨床試驗。其中，該公司開發的氘代藥物多納非尼和奧卡替尼分別獲得國家重大專項和特殊審批資格，目前，正在進行Ⅲ和Ⅰ期臨床試驗。

成都海創由國家“千人計劃”專家、四川大學教授陳元偉博士于2013年創立，先后獲得成都盈創動力和海思科各3000萬戰略性投資。公司利用其核心氘代藥物技術（Deuterated Drug Technology，DDT）開發了包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風等疾病的多個創新藥物，其首個進入臨床試驗的氘代產品HC-1119已經以3000余萬人民幣轉讓給四川海思科。HC-1119屬于恩雜魯胺的氘代產品，用于去勢抵抗性前列腺癌的治療，目前正在華西醫院進行臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗，最近在美國舉行了HC-1119全球III期臨床試驗專家咨詢會，即將啟動III期臨床試驗。據海創和海思科方面表示，HC-1119有望2020年國內申報上市，未來的市場空間有望超過20億人民幣。

表2 國內氘代藥物研究進展

從目前國內對氘代產品的臨床審批結論來看，多個具有臨床優勢的氘代新藥均獲得國家重大專項或特殊審批通道資格，如澤璟的氘代產品多納非尼片、杰克替尼片和奧卡替尼，成都海創/海思科的HC-1119、重慶文理學院的氘代他達拉非DC-001。國內對于氘代和非氘代藥物之間的顯著性同位素效應所產生的創新性持有積極態度。此外，根據AUSTEDO獲FDA批準上市的案例來看，研究者和評價部門應對的挑戰之一主要集中于如何橋接已有的非臨床及臨床試驗的結果的可比性及安全性上面[5]。

參考文獻：

[1] Ling C, Chen G, Chen G, et al. A deuterated analog of dasatinib disrupts cell cycle progression and displays anti-non-small cell lung cancer activity in vitro and in vivo.[J]. International Journal of Cancer, 2012, 131(10):2411-2419.

[2] Robert F, Gautier D, Dubrulle B. The Solar System d/h Ratio: Observations and Theories[J]. Space Science Reviews, 2000, 92(1-2):201-224.

[3] Gant T G. Using Deuterium in Drug Discovery: Leaving the Label in the Drug[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(9):3595-3611.

[4] 劉潔. 氘代藥物進展[J]. 化工設計通訊, 2016, 42(4):199-199.

[5] 高廣花, 王海學. 氘代藥物Austedo(deutetrabenazine)的研發案例分析[J]. 中國新藥雜志, 2017(18):2159-2165.

原標題：【獨家】氘代藥物研究進展