有人說：“大多數兒童急性淋巴細胞白血病能夠得到治愈，這是癌癥治療史上最偉大的成功故事。”

對于當父母的人來說，最見不得的就是孩子得病，更不要說孩子得惡性腫瘤了。急性淋巴細胞白血病（簡稱“急淋”，英文簡稱ALL）是一種常見的兒童惡性腫瘤，曾經奪走兒童生命的一大殺手。但是，在不到60年時間里，這種病的治愈率已經從0%提高到90%以上。

曙光初現

兒童急性白血病的現代療法首先要歸功于西德尼•法伯（Sidney Farber）博士。這是一位在癌癥治療史上響當當的人物，被稱為“現代化療之父”，哈佛大學附屬的丹納-法伯癌癥研究所就是以他和丹納基金會命名的。

“現代化療之父”西德尼·法伯博士（圖片來源：丹納-法伯癌癥研究所網站）

法伯博士于20世紀40年代在波士頓兒童醫院當病理醫生。當時人們剛剛找到治愈惡性貧血的方法。惡性貧血是一種由維生素B-12缺乏引起的疾病，其特征是骨髓中大量存在未成熟的紅細胞。當時已經發現葉酸可以治療嬰兒期和孕期出現的類似貧血。

法伯博士開始認為急淋有著跟惡性貧血相似的特征，比如不成熟血細胞和貧血，所以想試試葉酸是否能治療急淋。他在一些患兒中進行了試驗，結果不但沒效果，并且還使病情惡化了。

于是，法伯博士推斷，葉酸可能既刺激了正常細胞的生長，也刺激了白血病細胞的生長，所以他試圖用葉酸的拮抗劑氨基蝶呤來阻斷這種刺激。這種藥物帶來了暫時的緩解，患兒的正常血細胞和健康狀況都有了短暫的恢復。法伯博士在1948年6月3日的《新英格蘭醫學雜志》上報道了他的發現，這為20世紀50年代及以后的重大進步奠定了基礎。

1950年，格特魯德•埃利恩（Gertrude Elion）博士和喬治•希欽斯（George Hitchings）博士開發出6-巰基嘌呤(6-MP)，這種藥能干擾DNA的合成，殺死快速生長的細胞（如白血病）。這兩位科學家后來一起獲得了1988年的諾貝爾生理學或醫學獎。

除了6-MP以外，當時還有糖皮質激素、甲氨蝶呤（另一種抗葉酸藥物）也被用于急淋患兒，可以使生存期和生存質量獲得短暫的改善。

但這些改善都只是暫時的，因為急淋對這些藥物總是會產生耐藥性。不過，這些早期的成功引起了科學家們極大的興趣；更重要的是，科學家們開始有組織地行動起來。由于兒童白血病相對比較少見，因此幾個機構的研究人員開始合作，成立了兩個多機構組成的“白血病小組”，來加速新療法的研究。

在1949年至1954年間，科學家們對兒童急淋的化療藥物甲氨喋呤、皮質類固醇和6-MP加以組合，進行了臨床試驗。使用這些新的化療藥物組合的患兒雖然活得長了一些，但遺憾的是，他們最終仍然全部死亡，通常活不過一年。

整體治療

圣猶達兒童研究醫院（ St. Jude Children’s Research Hospital）的現任CEO詹姆斯•唐寧（James Downing）博士曾經說過：“是唐納德•平克爾（Donald Pinkel）博士將‘治愈’這個詞帶到了癌癥領域。”

整體治療的倡導者唐納德•平克爾博士（圖片來源：圣猶達兒童研究醫院網站）

1962年，平克爾博士開始擔任這家醫院的第一任CEO時，兒童癌癥被認為都是無法治愈的。由于前面說的這些藥物相繼在急淋中獲得暫時的成功，平克爾博士和同事們把注意力集中在這種疾病上。

他們提出，治愈這種疾病存在四大障礙：耐藥性、藥物毒性、腦膜復發，以及最重要的——悲觀主義。

他們在1962年開始了“整體治療”（total therapy），這是一項旨在永久治愈急淋的治療計劃，使用新的藥物組合來改善治療反應。因為急淋往往在中樞神經系統中復發，所以他們加用了頭部放射治療，以及把藥物注射到腦脊液中。

這種治療方案取得了重大進展，顯著減少了這種類型的復發。最終，在1967年至1968年的第五次整體治療研究中，治愈率達到了50%，這是第一次獲得這么高的治愈率。這一治療方案至今仍在使用，當然已經經過了許多次的優化：比如，對于預防大多數急淋患兒腦膜復發，放療已被更好的全身用藥和腦脊液給藥所取代。

兒童急淋可以治愈！平克爾博士等先后在1971年和1972年兩次發表論文闡述這一理念。但許多同仁認為這是不負責任的，會給患者以虛假的希望。當然，事實證明他們錯了。

20世紀70年代，對于白血病研究者來說，是一個碩果累累的年代。感染和出血控制的改善、護理水平的提高、公共資源的增加，特別是參與研究的兒童和家庭的勇氣和信念，使得平穩、持續地進步成為可能。

由于他的重大貢獻，平克爾博士后來獲得了包括拉斯克獎在內的許多重要獎項。

靶向治療

盡管急淋的治療取得了如此重大的進步，但仍然有一部分患兒治療效果不好。這部分患兒存在一種染色體異常——費城染色體。費城染色體的出現，是因為發生了染色體的易位——人類的9號染色體與22號染色體發生了一部分的交換，讓22號染色體短上那么一截。

費城染色體的發現者之一彼得·諾維爾教授（圖片來源：賓夕法尼亞大學紀念網站）

這種染色體異常最初是在慢性髓性白血病患者中發現的。后來的事情，大家看e藥環球以前推送的文章就知道了：誕生了一種名叫伊馬替尼（商品名：格列衛）的藥物，這種藥把慢性髓性白血病的5年生存率從30%提高到了89%！

并且，具有費城染色體的急淋患兒，也能用伊馬替尼治療，治愈率達到70%！

免疫治療

2010年5月，當時年僅5歲的艾米麗•懷特海（Emily Whitehead）被診斷出患有急淋。盡管當時兒童急淋的治愈率已經很高，但艾米麗卻不幸復發了。經治療再次緩解后，原計劃在2012年2月進行骨髓移植，但艾米麗在移植日期前幾周又復發了。醫生覺得已經無能為力，建議家長讓她回家接受臨終關懷。

但艾米麗的父母不愿意放棄。他們聽說了一種革命性的新療法，叫做T細胞療法（嵌合抗原受體T細胞療法，簡稱CAR-T）。2012年4月，艾米麗參加了1期臨床試驗，成為世界上第一個接受這種治療的兒童。這個過程包括收集她的T細胞，對其進行基因重排以識別和攻擊癌細胞，并將修飾后的細胞輸回艾米麗的血液。

在當時，這種治療是高度實驗性的，但這是艾米麗的唯一機會。治療期間，嚴重的過度免疫反應一度導致艾米麗發生了器官衰竭，經過治療才好轉。不過，令人難以置信的是，CAR-T療法終于奏效了！并且，自2012年5月以來，艾米麗一直處于緩解狀態。

2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準第一種CAR-T療法用于治療復發或難治性兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病。

后記

有一本介紹癌癥治療史的暢銷書——《眾病之王：癌癥傳》，后來又有人在這本書的基礎上拍攝了一部記錄片。書和電影記錄了法伯博士、平克爾博士等為癌癥治療做出巨大貢獻的醫生、科學家，也記錄了艾米麗一家和其他積極支持癌癥研究和治療的患者、家屬、社會各界人士。

的確，癌癥治療能有今天這樣大的進步，就是靠醫生、科學家、患者、家屬，以及社會各界人士的努力合作才取得的。讓我們期待更多更好的治療早日問世，造福更多患者！

參考資料

[1]ASH.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://www.hematology.org/About/History/50-Years/1530.aspx

[2]http://Former St. Jude CEO and Director Donald Pinkel, MD, revolutionized pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://www.stjude.org/about-st-jude/stories/making-a-difference/donald-pinkel-md-led-st-jude-as-its-first-director.html

[3] 藥明康德微信公眾號. 格列衛誕生記

[4] Emily’s Story.RetrievedJul 10,2019,fromhttps://emilywhiteheadfoundation.org/emily-whitehead-story/

原標題：征服這種惡性腫瘤的道路，凝結了多少創新性抗癌療法！