昨日，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉獲獎名單。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授因為對人類以及大多數動物的生存而言，至關重要的氧氣感知通路的研究摘得殊榮。

▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（圖片來源：參考資料[1]）

獲得諾貝爾獎的科學研究不但是基礎研究方面的重要突破，也常常滋生改變疾病治療的創(chuàng)新療法。例如去年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者James Allison教授和與本庶佑教授對免疫檢查點CTLA-4和PD-1的研究，不但直接帶來了靶向CTLA-4的抗癌療法Yervoy和靶向PD-1的抗癌療法Opdivo，而且催生了免疫檢查點抑制劑療法的涌現，徹底改變了癌癥治療的格局。

那么今年獲得諾貝爾獎的“氧感知通路“又會可能造福哪些患者呢？今天藥明康德內容團隊將與讀者探究這一信號通路帶來的創(chuàng)新療法。

治療貧血的創(chuàng)新療法

氧感知通路的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動物細胞中多個對缺氧環(huán)境產生反應的基因，包括VEGF，促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。這些基因表達的蛋白能夠刺激血紅細胞的生成，血管增生等生理過程，幫助機體獲得更多的氧氣。

▲生物體感知氧氣的通路示意圖（圖片來源：參考資料[2]，Credit：Cassio Lynm）

靶向這一通路的創(chuàng)新療法已經在治療貧血患者方面表現出了卓越的效果。貧血患者身體中血紅細胞水平不足，無法將足夠的氧氣運送到身體各個部位。

在治療貧血方面，安進公司（Amgen）生產的重組人促紅細胞生成素（EPO）是一款已經有30年歷史的有效療法。而EPO也是氧感知通路的下游靶點，受到HIF-1蛋白的調控。近年來，多家生物醫(yī)藥公司已經開發(fā)出創(chuàng)新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調節(jié)人體對缺氧狀態(tài)的反應。因為HIF-1蛋白能夠調控與解決缺氧狀態(tài)相關的多個生理過程，包括血紅細胞的生成和鐵元素的運輸等等，靶向HIF-1蛋白的調控劑有望獲得比EPO更好的治療效果。

▲低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）作用機理（圖片來源：參考資料[3]）

目前至少有6款低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）處于臨床開發(fā)階段。HIF脯氨酰羥化酶通過對HIF的修飾，導致HIF被蛋白酶體降解，從而降低機體內的HIF水平。它是細胞在富氧環(huán)境下降低HIF水平的重要調控機制。HIF-PHI通過抑制HIF脯氨酰羥化酶的作用，提高HIF-1的水平，從而起到緩解貧血的效果。

由琺博進（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰來（Astellas）聯合開發(fā)的“first-in-class“HIF-PHI羅沙司他（roxadustat）已經在去年12月首次在中國獲批上市，治療正在接受透析治療的患者因慢性腎病（CKD）引起的貧血。它在今年不但又在中國獲批擴展適應癥，治療無需接受透析治療的腎性貧血患者，還在日本獲批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛蘭素史克（GSK）的daprodustat也都已經在日本遞交了新藥申請，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat處于3期臨床開發(fā)階段。

▲部分HIF-PHI分子結構式（圖片來源：Meodipt [Public domain]）

治療癌癥的創(chuàng)新療法

在多種癌癥中，由于癌細胞的迅速增殖，通常會造成在腫瘤附近的局部供氧不足，因此癌細胞常常會提高HIF-1α蛋白的表達，刺激機體的血管增生，為腫瘤提供更多氧氣和養(yǎng)分。此外，不同基因突變也會造成HIF-1α的表達增加，包括致癌基因的功能獲得性突變（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能喪失性突變（例如VHL和PTEN）。HIF-1調控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉移，以及腫瘤血管增生息息相關。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌藥物研發(fā)的重要方向之一。

▲HIF-1調節(jié)的與癌癥相關的部分基因（圖片來源：參考資料[4]）

然而，目前還沒有一款獲得批準的HIF抑制劑。這一研發(fā)方向面臨的主要挑戰(zhàn)是發(fā)現具有特異性的HIF抑制劑。另一個可能降低HIF抑制劑效果的原因是HIF蛋白家族中不同成員的功能可以互補。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表達會導致HIF-2α的表達補償性升高。這意味著要想抑制癌癥的生長，可能需要同時靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信號通路在刺激血紅細胞增生方面的重要功能，HIF抑制劑的一個常見副作用是貧血，這也會影響它們治療癌癥患者的安全性。

目前，特異性靶向HIF信號通路的抗癌療法包括Peleton Therapeutics公司開發(fā)的“first-in-class“HIF-2α抑制劑PT2977。它能夠特異性地與HIF-2α結合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結合。目前它在2期臨床試驗中用于治療與VHL相關的晚期腎細胞癌患者。默沙東（MSD）公司在今年5月斥資22億美元收購了Peleton公司。

另一款靶向HIF信號通路的抗癌療法是羅氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前在1b期臨床試驗中治療肝細胞癌患者。試驗結果表明，RO7070179能夠在疾病穩(wěn)定和獲得部分緩解的肝細胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

結語

除了治療貧血和癌癥以外，HIF-1α穩(wěn)定劑還被用于治療炎癥性腸病。學術研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點。

將突破性科學研究轉化成改變患者生活的創(chuàng)新療法并非易事。從琺博進創(chuàng)始人Thomas Neff先生創(chuàng)建該公司到羅沙司他在中國獲批過去了15年。曾獲得諾貝爾獎的RNA干擾（RNAi）技術從獲得諾獎到第一款RNAi療法誕生也花去了12年。我們期待“氧感知通路”獲得諾貝爾獎的消息，能夠促進基于這一通路的創(chuàng)新療法的開發(fā)，為患者早日帶來新的治療選擇。

本文題圖：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr

參考資料：

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