布莉安娜·沃登（Brianna Worden）是一名21歲的年輕女孩。但凡見過她的人，都會對她陽光般的笑容留下很深的印象。2013年，布莉安娜當選為“紐約國際青年小姐”（Miss Teen New York International）。頒獎典禮上，她大方地展露著自己的左臂——這是一條布滿異常增生，手肘腫脹無比的左臂。還是個孩子時，布莉安娜差點失去這條胳膊。

圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用

“我們只能切了它”

布莉安娜剛出生時，她的母親就發現自己的女兒身上多有胎記，左臂上還有一個小隆起。很快，隆起的數量從一個變成了三個，變成了更多。著急的父母尋遍了附近所有的醫生，甚至驅車兩小時前往其他大學就診，尋找病因。然而他們等來的，卻是一紙噩耗：神經纖維瘤?。╪eurofibromatosis）。

從醫學上看，神經纖維瘤病是三種罕見疾病的統稱，即1型神經纖維瘤?。∟F1）、2型神經纖維瘤?。∟F2）、以及神經鞘瘤（schwannomatosis）。它們背后的致病基因突變雖各有不同，但疾病的癥狀卻多為相似——患者的神經上會長出腫瘤，影響正常的功能。這種疾病以其“難以預計”的特性聞名，且會隨著時間推移不斷惡化。手術雖然是僅有的少數幾個治療選擇之一，卻也有種種讓人不愿去細想的問題：這些腫瘤血管豐富，手術往往會造成大出血。而且這些腫瘤與神經緊緊交織在一起，切除腫瘤，就意味著傷及神經，也就意味著可能永遠失去對這一部分身體的控制。

▲每3000名新生兒里，就有1名神經纖維瘤病患者（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

直到現在，我們也沒有一款能有效治療神經纖維瘤病的藥物。這也就不難理解，在對布莉安娜進行診斷后，醫生們為何顯得無能為力。“救救我們的孩子”，布莉安娜的母親記得當時如何向醫生苦苦哀求。“我們只能切掉她的手臂”，醫生們無奈地回答。

最珍貴的東西

考慮到布莉安娜的整個左半身都有神經纖維瘤的痕跡，僅僅切除手臂連“治標”都談不上。她的父母最終選擇了保守治療，這也意味著需要投入大量時間和精力對女兒進行呵護與照料。

為了控制左臂的病情，布莉安娜依舊開了好幾次刀。盡管手術切除了不少腫瘤，卻也給她留下了嚴重的后遺癥。這是一種叫做“復雜局部神經痛”的現象，出現的原因在于其神經對外界的刺激過度敏感。即便是穿著的衣物，滴下的汗滴，甚至是吹過的微風，都會給她帶來巨大的痛苦。

▲布莉安娜向記者展示她的“S形”脊柱（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

然而，這還遠不是最終的考驗。當腫瘤出現在布莉安娜的脊椎上時，這家人知道，決定命運的時刻到來了。由于腫瘤的壓迫，布莉安娜的脊椎先是向一側彎曲，隨后又向反方向折了回去，變成了一個“S形”。脊椎內，她的脊髓正受著常人難以想象的擠壓。

醫生們告訴布莉安娜的家人，如果不進行手術干預，她很有可能會癱瘓。而如果接受了手術干預，她同樣很有可能會癱瘓。“醫生說這場手術成功的幾率只有一半，我們該怎么辦？” 布莉安娜的母親回憶道。

“媽媽，我還有機會能站起來，我們做這個手術吧。” 布莉安娜說道。

布莉安娜被推入了手術室。外科醫生們鋸開了她的肋骨，切掉了一部分脊椎骨，好讓她的脊髓有足夠的生長空間。隨后，他們又對脊椎進行了矯正。漫長而復雜的手術，一度讓布莉安娜的心臟停止跳動。那一刻，她的父母都覺得快要失去自己的女兒了。幸好，醫生最終搶救回了她的生命。

▲布莉安娜的體內留有大量手術的痕跡（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

經歷了手臂的劇痛，挺過了脊椎手術，布莉安娜最擔心的，卻是失去自己的聲音。在另一場手術中，醫生們要將一根管子插入她的氣管，而代價是“可能讓聲帶癱瘓”。“你可能再也不能正常說話或唱歌了”，醫生們這樣說道。她幸運地躲過了這一劫，但回想起來，對熱愛生活的布莉安娜來說，活著卻無法發出聲音，遠比可能致命的脊椎手術更可怕。

聯系所有人的平臺

布莉安娜所受的那么多苦痛，反映了神經纖維瘤病這一疾病領域的巨大未竟醫療需求。早在上世紀90年代，人們就已經發現了導致神經纖維瘤的突變基因。然而快30年過去了，除了手術，我們依舊急缺其他治療選擇。

幸好，患者家庭、公益組織、以及醫藥企業從未放棄對這一疾病的征服。其中，成立于1978年的兒童腫瘤基金會（Children’s Tumor Foundation）在患者教育和新藥推進上扮演了重要的角色。在藥明康德內容團隊的一次專訪中，該基金會的主席Annette Bakker博士介紹說，他們的主要職責是將患者群體、醫藥公司、學術界、監管部門聯系起來，以求更快帶來首個治療神經纖維瘤病的新藥。

幫助他們完成工作的，是一個叫做Synodos的平臺。它將患者與科學家們聯系到了一起，在論文尚沒有公開發表之際，就把數據進行分享。在這些數據的不斷積累下，兒童腫瘤基金會已經建立了一個綜合性的藥物發現與開發管線。“建立Synodos的三年內，我們就帶來了兩個臨床候選藥物，開發了全新的動物模型，產生了許多對新藥發現富有意義的數據，并將來自不同領域的人聯系到了一起，” Bakker博士說道：“這給整個神經纖維瘤病領域帶來了變革。”

▲兒童腫瘤基金會的主席Annette Bakker博士（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

通過給神經纖維瘤病領域里的每一個人提供足夠的信息與資源，并主動承擔研發風險，兒童腫瘤基金會很快就取得了一系列進展。“研究顯示抑制MEK能夠在動物模型里縮小叢狀神經纖維瘤，我們為研究提供了早期資助。” Bakker博士補充說道。

而MEK抑制劑，有望成為神經纖維瘤病患者迎來的首款新藥。

歷史性的突破

2019年4月，一則喜訊傳來：知名藥企阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）宣布，其聯合開發的MEK抑制劑selumetinib獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，有望用于治療1型神經纖維瘤病患者。

▲Selumetinib的分子結構式（圖片來源：Anypodetos [CC0]）

菲利普（Philip）是生活在阿拉巴馬州的一名男孩，他參與了這款藥物的臨床試驗。和很多兒童一樣，他對打針吃藥有著天生的排斥，但他別無選擇——菲利普的神經纖維瘤出現在他的頸部，貿然手術可能會永久損害他的吞咽能力。2015年，selumetinib正在美國國立衛生研究院進行臨床試驗，而菲利普則幸運地成為了受試者之一。

對于菲利普的家人來說，selumetinib就像是現代醫學施的魔法。一年后，菲利普的腫瘤體積縮小了36%。在他微笑的時候，你很難看出原本腫瘤存在的痕跡。

▲在菲利普身上，selumetinib帶來了魔法般的效果（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

菲利普的故事不是個例。在selumetinib的1期和2期臨床試驗中，均有超過70%的患者出現了部分緩解，腫瘤縮小幅度超過20%。療效最好的一些患者，腫瘤體積縮小幅度高達52%！此外截止到2018年的數據統計時，大部分患者的臨床緩解持續時間超過了半年。

“這些令人振奮的結果促進了一系列臨床試驗，目前在臨床實驗中的MEK抑制劑有7-8款，” Bakker博士說道：“在過去幾年里，我們也看到了神經纖維瘤病臨床試驗的大量增加。五年內，這些臨床試驗的數字就翻了3倍。”

挑戰依舊存在

積極的進展面前，挑戰依舊存在。Bakker博士指出，在神經纖維瘤病上，挑戰主要來自三個方面。第一個挑戰是“教育”：神經纖維瘤病是一種罕見病，很多人也許根本都沒聽說過它的名字，何談意識到它給患者帶來的深刻影響？“因此，兒童腫瘤基金會首先要解決的，是缺乏認知的問題。”她說道。

第二個挑戰來自資金。在治療神經纖維瘤病方面，業內目前涌現出了許多不同的新想法，但最終能得到資助和檢驗的想法數量有限。在Bakker博士看來，我們需要找到新的資金來源，不斷推動創新，把更新更好的藥物帶給患者。而為了達到這個目標，僅靠慈善家的捐款是遠遠不夠的。

▲治療神經纖維瘤病的研究經費已經超過了1億美元，但這依然不夠（圖片來源：參考資料[2]）

最后一個挑戰在于臨床前動物模型的獲取。目前，這些動物模型大多集中在學術界。為此，Bakker博士呼吁學術界和醫藥行業要更多地開展合作，進行藥物測試。然而，這些科研機構往往不具備大規模藥物篩選的能力。“使用更好的商業模型來加速臨床前藥物的測試，便成為了緊要的事。”Bakker博士總結道。

后記

今年6月，包括布莉安娜在內，FDA迎來了6名特殊的訪客。他們都是神經纖維瘤病患者。在FDA參與新藥審評的工作人員面前，他們各自介紹了自己的求診與治療之旅，將患者所面臨的痛苦與障礙展現出來，讓FDA的官員們通過與患者的第一手接觸，了解到了他們的未竟醫療需求。

▲患者與監管部門的有效溝通，能夠推動藥物的開發（圖片來源：兒童腫瘤基金會授權使用）

對布莉安娜來說，故事的美好結局還遠沒有到來。今年7月，她在網上公布了她的最新病情：自誕生起就陪伴她的左臂腫瘤繼續著生長，帶來的重量負擔逐漸損害到了的她的肩膀與手臂的骨頭。她的手臂也已經失去功能，無法正常使用。不幸的是，已經經歷了太多手術的她，只剩下了化療這一個選擇。

在全世界范圍內，像布莉安娜這樣的患者還有很多。雖然神經纖維瘤病是個小眾的疾病，但對于每一名不幸患者來說，它就是不可選擇、必須面對的人生。我們期待能早日見證治療神經纖維瘤病的新藥問世，造福這些病患。

參考資料：

[1] Towards the Realization of a Dream: Ending the Rare Disease Neurofibromatosa, a Conversation with the Children’s Tumor Foundation’s President Annette Bakker, Ph.D., Retrieved October 16, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/towards-the-realization-of-a-dream-ending-the-rare-disease-neurofibromatosa-a-conversation-with-the-childrens-tumor-foundations-president-annette-bakker-phd-2/

[2] Salvatore La Rosa et al., (2019), Delivering on the Vision of Bench to Bedside: A Rare Disease Funding Community Collaboration to Develop Effective Therapies for Neurofibromatosis Type 1 Tumors, bioRxiv, DOI: https://doi.org/10.1101/552976

[3] My Chemo Journey, Retrieved October 16, 2019, from https://www.gofundme.com/f/1pi2bvwfk0

[4] Patients Help FDA Understand Life with NF, Retrieved October 16, 2019, from https://www.ctf.org/news/patients-help-fda-understand-life-with-nf