頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線發(fā)表了一批最新論文，其中由復(fù)旦大學(xué)研究團隊帶來的一項研究為難以治愈的亨廷頓病帶來治療曙光，其開創(chuàng)性的研發(fā)概念“為藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的切入點”。《自然》雜志同時刊發(fā)專家評論，彰顯了這項工作的重要性。

和我們熟悉的阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）一樣，亨廷頓病（HD）是一種神經(jīng)退行性疾病。這幾種疾病的發(fā)病機理都與蛋白質(zhì)的錯誤折疊有關(guān)。盡管涉及的具體致病蛋白不盡相同，但它們都會堆積在神經(jīng)細胞內(nèi)，日積月累，最終將神經(jīng)細胞毒死，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)運動、認知等多方面的功能障礙。

設(shè)法減少和消除細胞內(nèi)的致病蛋白，是治療這類疾病的一條重要思路。為此，科學(xué)家們開始嘗試使用一些新興的生物工具，例如基因編輯CRISPR、反義RNA，靶向HD的致病蛋白——突變亨廷頓蛋白（mHTT）。

在這項研究中，魯伯塤教授、丁澦教授與費義艷研究員領(lǐng)銜的團隊提出了一種清除mHTT的新方法：利用細胞自身的蛋白降解系統(tǒng)——自噬作用（autophagy）。

提到細胞自噬，可能大家對它并不陌生。在2016年，日本科學(xué)家大隅良典因發(fā)現(xiàn)細胞自噬機制而獨得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這種生理過程在真核生物中普遍存在，細胞利用溶酶體清除和降解自身的細胞結(jié)構(gòu)、衰老的細胞器以及不再需要的生物大分子，可以說自噬作用就像是細胞內(nèi)的“廢物回收站”。

▲利用自噬過程降解致病蛋白、同時保留野生型蛋白的示意圖（圖片來源：參考資料[2]）

復(fù)旦研究團隊的思路就是把HD的致病蛋白丟進細胞里的廢物回收站。為了精準靶向致病蛋白，同時又不誤傷“無辜”——尤其是承擔(dān)著神經(jīng)保護功能的正常HTT蛋白，研究人員設(shè)想了一種“小分子綁定化合物”的策略，他們稱之為“小分子膠水”。

具體來說，就是利用特定的小分子，把自噬過程中的一個關(guān)鍵蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起，從而促進致病蛋白特異性地降解。

▲發(fā)光的小分子膠水連接了致病蛋白mHTT（藍色）和自噬小體蛋白LC3（紫色），將其帶入自噬小體進一步降解（圖片來源：復(fù)旦大學(xué)）

這支多學(xué)科團隊利用新型高通量藥物篩選平臺，從近4000種小分子化合物中找到2種符合要求的小分子。接著，通過檢測具有類似結(jié)構(gòu)的小分子，研究團隊一共獲得了4種理論上可行的“小分子膠水”。

那么，這4種化合物的實戰(zhàn)效果如何呢？一系列實驗表明，在培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元和HD患者的細胞，以及HD果蠅和小鼠模型中，這些化合物都能顯著降低mHTT水平，同時維持正常HTT水平不變。

▲四種有治療潛力的小分子化合物（圖片來源：參考資料[1]）

魯伯塤教授介紹，“這4種化合物中，有至少2種，可以跨過血腦屏障，并通過低劑量腹腔給藥直接降低HD小鼠的大腦皮層及紋狀體的變異亨廷頓蛋白水平，而不影響腦組織中的野生型亨廷頓蛋白水平，也改善了疾病相關(guān)的表型，為亨廷頓病口服或注射藥物的研發(fā)提供了切入點。”

盡管目前在動物實驗中取得了可喜的積極結(jié)果，神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的著名科學(xué)家Huda Zoghbi教授在專文評述中指出，下一步“必須先在小鼠身上開展長期臨床前試驗，以確定其在長期治療過程中具有持久穩(wěn)定的療效”。

如果臨床上可以證明對HD有效，“自噬小體綁定化合物的藥物研發(fā)策略也有望應(yīng)用于其他難以無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質(zhì)。”魯伯塤教授對這項成果的未來應(yīng)用前景充滿期待。

我們祝賀科學(xué)家們在治療神經(jīng)退行性疾病的攻堅戰(zhàn)中取得的這一成果，也期待后續(xù)的研究進展能早日造福患者。

參考資料：

[1] Zhaoyang Li et al., (2019) Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1722-1

[2] Huda Zoghbi et al., (2019) Selective clearance of mutant huntingtin protein. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03243-7

[3] “明辨忠奸”的小分子膠水：復(fù)旦大學(xué)魯伯塤、丁澦、費義艷團隊合作研發(fā)亨廷頓病潛在新藥 Retrieved Oct.31, 2019, from https://www.fudan.edu.cn/