文 | 王世薇

近一個世紀以來，診療技術持續迭代在許多情景下已經改善腫瘤患者的生存條件。然而，腫瘤腦轉移始終是現代抗癌治療的一大挑戰。由于血腦屏障的存在，大部分抗癌藥的入腦率都很低，達不到療效濃度。據統計，僅美國每年就有近30萬腫瘤腦轉移新增病例，他們的平均生存期僅為13-15個月，而5年生存率則不到5%。

臨床上，現有條件下對腦轉移病人的標準療法是放射治療。傳統放療副作用極大，患者預后生活質量急劇下降，而化療的選擇也僅限于替莫唑胺或類似物。

11月底，國內一家聚焦小分子藥物研發的生物醫藥創新企業璧辰醫藥(ABM Therapeutics）宣布其自主研發的用于治療多種惡性腫瘤及腦轉移的新一代BRAF抑制劑ABM-1310獲得美國食品和藥物管理局（FDA）臨床試驗許可，即將開啟一期臨床試驗。這個消息在國內新藥研發領域引發不小關注，動脈網第一時間聯系上璧辰醫藥創始人陳晨博士，請他分享了公司得以開發入腦靶向藥的獨特技術優勢和研發策略。

璧辰醫藥成立于2015年，在美國和中國均設立了運營中心。自成立以來，璧辰醫藥通過自主研發及與CRO公司深度合作，聚焦可突破血腦屏障的入腦藥物構建了豐富的研發管線。

陳晨博士告訴動脈網，璧辰醫藥將招募BRAF V600E/K基因突變患者, 并在美國知名癌癥中心啟動剛剛獲批的臨床試驗。“這是我們在美國申報的第一個臨床項目。”陳晨博士表示，公司正在成為抗癌藥物和其他入腦小分子藥物的開發平臺，并積極尋找臨床前和臨床階段的多層面、多維度的合作。

腦轉移是腫瘤治療難以觸達的最后一公里

腦腫瘤被分為原發性和轉移性兩種類型，兩者患者比例約1:20。陳晨博士指出，肺癌、乳腺癌等主流器官腫瘤患者后期發生腦轉移的情況十分常見，“以肺癌為例，國內肺癌患者多由吸煙誘發，腫瘤細胞具有極強侵略性，很容易轉移到大腦中。”

隨著影像學發展，原發性腦腫瘤可以通過外科手術治療，轉移性腦腫瘤分布分散，通常不滿足手術條件。此外，大腦環境富氧富糖和血腦屏障等器官條件的特殊性，增加了轉移性腦腫瘤藥物治療難度。

一方面，人體大腦只占人體3%左右的質量，運行中卻消耗了超過20%的氧份和糖，富氧富糖環境讓腦部腫瘤細胞得以快速生長；另一方面，入腦血管內表皮細胞緊密排列而成，高表達磷-糖蛋白轉運體，豐富蛋白填補了細胞間的空隙，將氧氣、糖分之外的物質阻隔在外。由于大腦中神經元等細胞自我維持能力強，往往只有借助葡萄糖載體，或者體量小、結構穩定、水溶性好的小分子藥物有可能穿透血腦屏障進入大腦，大部分藥物濃度往往無法達到治療水平。

“在過去長達50年中，FDA沒有批準任何一款腫瘤腦轉移新藥上市，藥物治療在延長腫瘤腦轉移患者生存期方面的表現不盡人意。”直到2018年ASCO大會，ALK抑制劑阿來替尼在與第一代ALK抑制劑克唑替尼頭對頭的臨床試驗中，顯示將有肺癌腦轉移病人的中位無進展生存期從7.4個月延長到27.7個月，首次在臨床上驗證了證明入腦抗癌藥實現近400%的療效改善。

陳晨博士告訴動脈網，璧辰醫藥技術團隊在ABM-1310研發中，以阿來替尼腫瘤腦轉移療效為標桿，嘗試基于BRAF靶點實現同樣甚至更好的療效。在動物實驗中，ABM-1310大腦自由濃度達到100%， “此外，臨床前的動物實驗數據顯示，ABM-1310在同等劑量下，能夠延長實驗鼠生存期時間達2011年獲得美國FDA批準的第一個BRAF抑制劑維羅替尼的一倍以上。”

據了解，ABM-1310在美國完成Ia期臨床試驗，將會在國內開展Ib期傘形臨床試驗，入組涉及多個病種不同癌種的患者同步開展試驗。陳晨博士預測由于腫瘤腦轉移尚無藥可治，如果ABM-1310在后續II期臨床試驗取得良好的數據結果，有望直接提交新藥上市申請。

新藥研發需要基于對生物機理的透徹理解

ABM-1310所選擇的BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)靶點是Raf激酶家族的一員，是下游MAPK信號通路中的最強激活劑。BRAF突變是一個主要的腫瘤驅動基因，占所有腫瘤的8% 左右，在黑色素瘤、結腸癌、肺癌、腦膠質瘤等中都有分布，已經成為藥物研發中較為成熟的靶點。

自第一代BRAF抑制劑維羅替尼在2011年獲得美國藥監局FDA的批準用于治療黑色素瘤以來，達拉替尼（2013）和恩科拉替尼（2018）也相繼獲得批準。目前，處于臨床階段的BRAF抑制劑共有9個，其中有三項涉及國內制藥企業，包括百濟神州、正大天晴、賽林泰、澤璟生物等。

在陳晨博士看來，經過科研和臨床反復驗證，準確把握藥物靶點的生物學原理是藥物研發和創新的重要基礎，“某些成功上市的創新藥物，前期圍繞靶點的基礎研究可能長達20年。而一些在科學上尚未得到完整驗證就直接進入藥物研發程序的，也出現過臨床試驗失敗的案例。”

新藥研發是一門高度復雜的學科，需要大量時間和資金投入，從立項開始的每一個選擇都將決定一款新藥最終的成敗。曾完整參與藥物研發全程的技術團隊能夠事先預測研發過程中可能出現的問題，并提前制定應對策略，保持研發進程持續推進的節奏。

現階段，國內整體新藥研發水平仍停留在改進和差異化方面。陳晨博士認為，這種模式符合目前國內新藥研發生態的特征，“全新靶點開發涉及大體量資金投入，并且基礎研究藥物轉化存在極大不確定性，前期投入高風險會給整個創新藥生態造成極大負擔。”

通常，基于全新靶點早期開發的藥物只能解決患者的部分問題，臨床未滿足需求會逐漸顯現。基于生物相關性的科學、透徹理解而開展的化合物分子改進對此提出了解決方案。化合物改進涉及大量關鍵選擇，由于藥物生物原理相當復雜，如果生物機理認識不透徹，會影響選擇的準確性，并最終影響不同分子結構選擇會帶來的毒性和人體可以承受的劑量和最終的藥效。

“新藥研發需要借助科學進步和對靶點的不斷深入理解，降低副作用的同時提高藥效。”陳晨博士強調，“這樣的藥物市場回報無疑會很高。”璧辰醫藥正是整合了一批擁有二十余年神經系統藥物研發經驗、腫瘤藥物臨床試驗經驗以及多年企業管理經驗的生物醫藥領域的專家，通過與CRO企業深度合作，實現突破血腦屏障的小分子藥物創新研發。

基于全身用藥設計思路構建入腦腫瘤靶向藥研發平臺

陳晨博士本科畢業于廈門大學化學系，隨后在中國科學院上海有機化學研究所獲得博士學位，在美國制藥界專注中樞神經小分子藥物研究與開發有近20年的工作經驗。

回國創業前，陳晨博士就職于專注神經系統藥物研發的納斯達克上市公司Neurocrine Biosciences。他曾發表110余篇研究論文，獲得了25項美國專利。此外，陳晨博士曾研發過多個藥物并推至臨床I-III期，其中治療子宮內膜異位和子宮平滑肌瘤的藥物elagolix已于2018年7月通過FDA的上市審批。據咨詢機構預測，elagolix未來會成為年銷售額超過10億美元的重磅炸彈。

2009年，陳晨博士回國，曾擔任桑迪亞醫藥技術（上海）有限責任公司CEO。在參與組建桑迪亞新藥研發部門并管理化學部的過程中，陳晨博士注意到現有腫瘤藥物在腦癌或者原位癌腦轉移治療中存在很大局限。他認為，基于中樞神經小分子藥物設計思路對腫瘤藥物結構做改進，可以巧妙切入腦部腫瘤藥物。

2015年以來，陳晨博士帶領璧辰醫藥團隊，將已經在臨床上證明有效但不能入腦的腫瘤靶向藥的分子進行改進，設計成能夠有效進入大腦的形態。陳晨博士表示，團隊過去幾年的實踐已經初步驗證璧辰醫藥的方法論，“后續我們還會借助公司技術平臺，對更多不同種類的腫瘤靶向藥物分子實施改進，以突破血腦屏障。”

據了解，璧辰醫藥已經啟動了新一輪融資，資金將主要用于ABM-1310及更多在研管線藥物的研發和臨床試驗推進。

原標題：璧辰醫藥：基于全身用藥改進腫瘤靶向藥，正在嘗試突破血腦屏障