原創： 葉楓紅

脂肪細胞在我們體內，除了儲存脂肪，讓我們看起來更"豐滿"之外，還會造成慢性炎癥，增加糖尿病等多種疾病的風險。此外，脂肪細胞還與多種癌癥的發生發展密切相關。前期研究表明，肥胖患者的脂肪細胞能夠分泌大量的炎性因子和促血管生長因子的產生，從而促進腫瘤的增殖和轉移。但是，最近的研究發現，將腫瘤細胞轉變成脂肪細胞能夠明顯抑制乳腺癌的轉移。研究者腦洞大開的利用一種糖尿病藥物羅格列酮和一種抗癌藥MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）不僅真的將癌細胞誘導轉化為脂肪細胞，而且原發性病灶的侵襲、傳播以及轉移都得到了有效抑制。

在了解他們的研究內容前，需要先了解這個問題：

癌細胞是如何轉移的？

當割破手指或胎兒長出器官時，上皮細胞開始變得不那么像"自己"，變成一種叫做間充質的干細胞，然后再轉化成身體需要的任何細胞。

這一過程被稱為上皮-間充質轉化（EMT），其逆過程稱為間充質-上皮轉化（MET）。

EMT和MET貫穿于腫瘤的侵襲轉移過程，是研究腫瘤侵襲轉移機制的熱點領域。

當腫瘤細胞發生EMT后，癌細胞具有類似于"干細胞"的特質，有潛力轉化成多種細胞類型，其細胞間粘附降低，運動和侵襲能力增強，利于腫瘤細胞脫離原發病灶，進入周圍血管或淋巴管系統，這是成為腫瘤遠處轉移的前提。

在微環境影響下，已經發生EMT轉變的腫瘤細胞會逆轉恢復上皮表型，重獲粘附能力，利于腫瘤細胞的"歸巢"和增殖，形成轉移灶。

然而整個EMT的過程是相當復雜的，EMT可以通過多種信號通路激發，并且可以與胞內的EMT下游信號通路中參與該過程的轉錄因子共同組成一個復雜又意義重大、包含有多個正反饋回路的信號網絡。

這個復雜的相互作用網絡確保了細胞在EMT轉換后所獲得的間質細胞表型能夠穩定的表達。

研究詳情

在嘗試了多種藥物方案后，研究人員發現，糖尿病藥物羅格列酮和骨形態發生蛋白-2（BMP2）共同作用下，癌細胞能高效的轉化生成脂肪細胞！

羅格列酮與BMP2作用，癌細胞生成脂肪細胞過程（來源于文獻）

進一步的分析表明，TGF-β信號通路在EMT/MET過程中，會抑制脂肪細胞的轉化，而BMP2在此過程中，通過細胞周期調控主要影響了脂肪細胞的生成。

這些都幫助研究人員指向了另一個叫做MEK的關鍵蛋白，他們發現，如果能夠抑制MEK的功能，就可以促進脂肪細胞的形成。幸運的是，早在2013年，美國FDA就已經批準了一款叫做Trametinib的MEK抑制劑上市！

體內實驗表明，接受糖尿病藥物羅格列酮和Trametinib聯合治療的小鼠，腫瘤的侵襲性顯著降低，癌細胞不僅分化成為脂肪細胞，而且原發病灶幾乎完全停止了全身轉移！

羅格列酮＋Trametinib治療，有效抑制了腫瘤侵襲（來源于文獻）

人源腫瘤小鼠移植模型的試驗長期觀察結果依舊令人滿意，變成脂肪細胞的癌細胞一直"老老實實"的保持在脂肪細胞的狀態，并沒有重新轉變為癌細胞。

染色結果表明，癌細胞被成功轉化成了脂肪細胞（來源于文獻）

在這里，研究證明了腫瘤細胞可塑性可以通過迫使上皮-間質轉化衍生乳腺癌細胞向有絲分裂后和功能性脂肪細胞的轉化來進行治療。在小鼠和人乳腺癌的各種體內模型中，這種轉化分化的分子途徑的描述促使了與MEK抑制劑和抗糖尿病藥物羅格列酮的聯合治療。這種聯合治療可以促進癌細胞向有絲分裂后脂肪細胞的轉化，從而抑制原發性腫瘤的侵襲和轉移的形成。

研究人員強調，這種治療方法有望破壞腫瘤細胞對常規化療的耐藥性。接下來，他們將開展進一步的試驗，檢測這種療法與化療，或其他癌癥治療方法聯合的治療效果。

參考文獻：

1. Gain Fat-Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis.

2. Targeting Cancer Cell Metastasis by Converting Cancer Cells into Fat. Dana Ishay-Ronen and Gerhard Christofori.

原標題：研發 | 使用降糖藥羅格列酮可把癌細胞變成脂肪細胞，阻止癌癥轉移