原創(chuàng)： 湯詩語

到年底了，總結一下我心目中2019年的那些新藥研發(fā)重大突破。當然，這只代表我的個人觀點，總結得也也可能不太全面，供大家參考。

1. 埃博拉病毒疫苗及藥物

埃博拉病毒感染后造成埃博拉出血熱非常慘烈，身體內組織被液化，導致大面積出血，患者會吐血、七竅流血、毛孔出血......然后死亡。該病傳染性強，發(fā)病快，死亡率高，經常造成整個村子人口滅絕。

2019年，默沙東的扎伊爾型埃博拉病毒疫苗獲得歐洲及美國批準上市，該疫苗保護效應強，在剛果（金）已有超過20萬人接種。但該疫苗僅針對扎伊爾型埃博拉病毒，還有蘇丹型埃博拉病毒曾造成大量死亡。因此，目前仍有數個其他疫苗在研發(fā)中，以期實現完全預防埃博拉病毒的目標。

中國曾于2017年批準國內某研究所及企業(yè)研發(fā)的埃博拉病毒疫苗，但并未在非洲有大面積接種案例。

除疫苗外，再生元的三種單抗混合的REGN-EB3和Ridgeback的單抗mAb114也證明了可以大幅降低埃博拉病毒感染后的死亡率，成為治療這一疾病的重大突破。

埃博拉病毒疫苗及藥物的研發(fā)體現出這一行業(yè)中的好的一面：由于這一疾病僅存在于全球最欠發(fā)展的國家，研發(fā)藥品無利可圖，也無關發(fā)達國家的公共衛(wèi)生。但發(fā)達國家公共衛(wèi)生部門的研究機構和制藥企業(yè)聯手，解決了這一危險的疾病，為這些最欠發(fā)展的國家解除了重大風險。

2. 諾華治愈脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma

治愈（注意是“治愈”）一項疾病總是令人興奮，尤其是這一疾病是基因缺陷導致的疾病，且患者通常會在2歲內死亡。

該療法的成功也證明了腺相關病毒載體（AAV）的成功，即可將正常的基因遞送入人體細胞內，以治愈基因缺陷導致的疾病。這項技術的前景并不僅限于治愈脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。

不過，諾華給這一療法的定價高達1500萬人民幣——這帶來了一個問題：到底應該為一個人正常地度過一生（而不是2歲前死掉）支付多少錢？這不僅是一個經濟問題，也是個倫理問題。

3. 安進的KRAS G12C抑制劑AMG 510

上世紀80年代初，RAS基因就被確認為首個人類癌癥的元兇，但RAS靶向抑制劑卻遲遲沒有上市，其原因是由于RAS蛋白結構平滑，其表面缺乏可以結合小分子的疏水性口袋，因此被長期認為是“不可成藥”。AMG510是通過結合KRAS蛋白表面隱藏的溝槽來發(fā)揮作用，可以與突變的KRAS蛋白上的半胱氨酸發(fā)生不可逆結合，從而使KRAS進入失活狀態(tài)。

這一突破為RAS抑制劑的研發(fā)打開了大門，KRASG12D抑制劑已近在眼前。不過，AMG 510可能存在耐藥較快發(fā)生的問題，亟需解決。

這一突破也說明新藥研發(fā)的艱難之處——從原理被確認到新藥被研發(fā)，耗時近40年。

4. 第一三共DS-8201末線治療HER2陽性乳腺癌

2019年12月，FDA以驚人的效率：僅僅兩個月就審批通過的第一三共的HER2抗體偶聯藥物DS-8201的上市申請，其原因自然是該藥極其優(yōu)異的療效。

在平均接受過6種治療但失敗的HER2陽性乳腺癌患者中（100%的患者使用過曲妥珠單抗，100%的患者使用過T-DM1，65.8%的患者使用過帕妥珠單抗，54.3%的患者使用過其他anti-HER2療法，48.9%的患者使用過激素療法，99.5%的患者使用過其他系統(tǒng)療法。換言而之，這些患者幾乎已經無藥可治了），客觀緩解率ORR達61%，其中11位患者為完全應答；中值應答時間為14.8個月，PFS為16.4個月。甚至，HER2低表達患者也可受益。

DS-8201突破性的毒素選擇、連接物設計、“載彈量”（Drug-to-Antibody Ratio），并利用了“旁觀者效應”，這可能是其效果如此驚艷的原因。不過，該藥造成間質性肺炎的風險高，值得臨床醫(yī)生密切關注。

另外，DS-8201是在末線治療中取得如此驚艷的效果，而其他某些ADC在二線治療的臨床試驗中取得的數據與DS-8201并不具備可比性，這一點必須分辨。值得注意的是，FDA在2019年批準了3個ADC藥物，ADC是否將迎來又一春？

5. 羅氏的PD-L1 Tecentriq聯用貝伐珠單抗治療不可切除的肝癌

肝癌是國內最大的癌癥種類之一，每年有40至50萬人罹患肝癌，而且普遍發(fā)現較晚，發(fā)現時即無法手術切除的比例高。乙肝、飲酒和不健康飲食是導致我國肝癌發(fā)病率高于世界平均水平的重要原因。

2007年上市的索拉非尼是治療不可切除的肝細胞癌的經典一線藥物，十多年之后的2018年方有侖伐替尼的同一適應癥上市，但在主要研究終點的總生存期上，侖伐替尼僅“非劣效于”索拉非尼。

在Tecentriq + Avastin vs 索拉非尼治療未接受系統(tǒng)治療的不可切除肝細胞癌患者的Ⅲ期IMbrave 150研究，總生存期預計將有顯著優(yōu)勢（尚未達到 vs 13.2 個月），死亡風險降低42%（HR=0.58; 95% CI: 0.42~0.79; P=0.0006）。

國內亦有跟進者。目前，信達生物和復宏漢霖的PD-1聯用貝伐珠單抗治療不可切除的肝細胞癌的Ⅲ期臨床試驗正在展開，處于招募患者階段。我們期待看到良好的結果。

6. 阿斯利康公布奧希替尼的FLAURA研究的最終結果

非小細胞肺癌是最大的癌癥種類，國內每年罹患非小細胞肺癌的患者超過70萬人，其中超過一半是EGFR陽性。奧希替尼成為EGFR陽性的非小細胞肺癌的一線療法已經不算新聞了，阿斯利康公布FLAURA試驗的總生存期的結果則用數字證明了這一點。

奧希替尼治療組的中位OS為38.6個月（95%CI: 34.5~41.8），對照組（一線使用吉非替尼或厄洛替尼）為31.8個月（95% CI: 26.6~36.0），具有顯著性差異（HR=0.799; 95% CI: 0.641-0.997; P=0.0462）。

尤其值得注意的是，對照組交叉到奧希替尼治療組的人數占到對照組所有發(fā)生進展人數的47%，占對照組全部有效入組人數的31%。這代表了真實世界中“一代序貫三代”可以取得的成果。本試驗中交叉的比例相當高，而在真實世界中，一代治療失敗后可換用三代的比例很難達到本試驗中的比例。換句話說，真實世界中，“一代序貫三代”的數據估計更弱于本試驗中的對照組。因此，也無需過于關注亞裔亞組的結果，不僅因為亞組分析本身的可靠性通常較有限，也因為交叉比例與真實世界中可能存在明顯差異。

在奧希替尼的良好結果之后，這一領域未來的研究將更加集中于患者后線治療方案。

7. RNAi即將進入“大”世界

2018年和2019年已分別有兩款RNAi新藥Onpattro (patisiran)和Givlaari(givosiran)獲批上市，分別治療遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發(fā)性神經病、成人急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria, AHP）。雖然這兩個適應癥較小，但也驗證了RNAi這一技術的成功性。

2019年11月，諾華以約97億美元的價格收購美國藥企The Medicines Company則震撼了市場，收購的目的顯然是為了取得其可能的重磅產品Inclisiran，一種長效PCSK9抑制劑。PCKS9抑制劑已經不是新聞，兩種單抗：安進的Repatha(evolocumab)和賽諾菲的Praluent(alirocumab)已經上市。相對于這兩種單抗的每兩周或每月皮下注射，Inclisiran僅需每年皮下注射兩次，更加方便。不僅如此，Inclisiran可以通過化學方式合成，生產過程更加簡潔。如果Inclisiran能成功上市，那這意味著RNAi技術在大病種上獲得了驗證，并有望繼續(xù)擴張新的領域。

8. 雙抗呈現曙光

再生元和羅氏的CD3 x CD20雙抗REGN1979與RG7828均披露了早期臨床數據，在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）等一系列適應癥上均取到了良好的數據，包括高比例的完全應答。在招募的患者中，甚至包括CAR-T治療后失敗的患者，而在這些患者中，CD3x CD20雙抗也取得了一定比例的應答甚至完全應答。

目前全球已獲批的雙抗共有3個，其中首個CD3 x EpCAM雙抗Catumaxomab因銷售不佳，已經退市；Blinatumomab（靶向CD3和CD19）和Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa）仍在銷售。

CD3 x CD20與CD3 x CD19均為上圖中a類型的雙抗。我們也期待看到其他類型雙抗的研究取得進展，并造福患者。

9. 達格列凈可顯著降低心血管死亡和心力衰竭惡化風險

達格列凈本是SGLT2抑制劑，是糖尿病領域的常見藥物。阿斯利康在代號為DAPA-HF的臨床試驗中，通過招募多達4744位左心室射血不足心衰（HFrEF）患者，證明了達格列凈可顯著降低心血管死亡和心力衰竭惡化的風險，無論這些患者是否伴有糖尿病。

除達格列凈外，另一種SGLT2抑制劑恩格列凈也有類似臨床試驗正在進行中。

心衰是一個機理復雜的常見大眾病，全球約有患者6400萬人，但可用于治療該疾病的藥物不多，近20年來也僅有諾華的Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉）在2015年獲批上市，該藥本質上是個降壓藥。SGLT2抑制劑被證明對心衰患者有效，這為心衰患者提供了一個新的選擇。

10. 抗CD47單抗Magrolimab早期臨床數據初現曙光

異常細胞通過表達“別吃我”的信號CD47，逃過免疫系統(tǒng)的攻擊。抗CD47單抗則可阻斷“別吃我”的信號，從而帶來抗腫瘤的效果。不過，由于CD47廣泛分布于人體各種細胞中，特別在紅細胞及血小板中具有較高的表達水平，使得靶向CD47的抗體藥物會引發(fā)嚴重的溶血性貧血。Forty Seven公司嘗試出一條新路徑，即先用較低劑量的抗CD47單抗令患者適應，隨后增大劑量達到了CD47受體的完全飽和（約100％），從而解決了此問題。在本次披露的數據中，僅有1名患者（1/62=1.6%）因副作用而停藥。

國內藥企中跟進CD47靶點的企業(yè)已有不少，包括信達生物、天境生物、恒瑞醫(yī)藥等。信達生物還設計了PD-L1/CD47雙抗IBI-322，申報臨床已獲受理，我們期待看到這一有趣品種的研發(fā)進展。