學術經緯/報道

癌癥是全世界范圍內最主要的死亡原因之一，每年都奪走了無數人的生命。在癌癥的治療上，雖然人類取得了一系列突破，但依然存在很多難啃的硬骨頭。今天在頂尖雜志《科學》上發表的一篇論文，則提供了一種全新的組合療法。它可能為癌癥治療帶來新的突破！

難啃的骨頭

我們知道，癌癥可以簡單地分為兩大類：一類是血液癌癥，白血病、淋巴瘤都屬于這一類癌癥；另一類被叫做“實體瘤”，也就是存在實際的腫瘤。我們通常所說的肺癌、肝癌、胃癌，一般都是實體瘤。

在血液癌癥的治療上，前幾年誕生了一種叫做“CAR-T”的革命性療法。這種療法是從患者的身體里分離出免疫“T”細胞，再通過基因編輯的方法，給它們安裝上一種叫做“CAR”的導航儀。這種導航儀會讓免疫細胞認準癌細胞，對它發起攻擊。“CAR-T”療法的CAR和T，也正是由此而來。

對于很多其他血液癌癥患者來說，CAR-T療法同樣能夠帶來生命的奇跡。目前，美國FDA已經批準了2款CAR-T療法上市，更多CAR-T療法有望在今年問世造福患者。

然而對于實體腫瘤來說，CAR-T療法的作用卻一直很有限。許多科學家指出，這是因為實體腫瘤上缺少能讓免疫細胞識別的“導航地址”。如果無法找到癌細胞，自然就無法對其進行攻擊。而如果導航地址設得比較模糊，就會讓免疫細胞錯誤攻擊其他正常的組織和器官。在癌癥的治療上，這是一塊難啃的硬骨頭。

癌癥特有的信號

今天《科學》雜志在線發表的一篇論文上，科學家們就找到了這樣一種只屬于癌細胞的“導航地址”。這個地址叫做CLDN6，本身是在細胞表面表達的一種蛋白，能讓細胞緊緊地貼在一起。有意思的是，CLDN6在胚胎發育的過程中特別多，但在成年之后，它們的含量就會急劇下降。研究人員們分析了健康成年人的50多種不同的組織類型，發現里頭都沒有CLDN6。

有意思的是，在卵巢癌、肺癌以及子宮癌等實體腫瘤里，CLDN6的水平特別高。也就是說，在成年人里，如果能讓免疫細胞導航到CLDN6的位置，就能大概率對這個地址背后的癌細胞進行攻擊。

▲針對CLDN6的導航儀（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們正是這么做的。他們開發了一種全新的CAR-T療法，其中的導航儀針對的就是CLDN6。在體外實驗里，科學家們確認，這種療法的確可以有效殺傷帶有CLDN6的癌細胞。更關鍵的是，它不會“走錯路”，“串門”到表達CLDN3、CLDN4、CLDN9的細胞上，所以它對癌細胞的攻擊很有專一性。

而如果通過基因編輯的方法，把癌細胞上的CLDN6“門牌”給拆走，這種細胞療法也就失去了攻擊癌細胞的本領。這些結果也表明，它的確是按照研究人員們的設計，通過尋找CLDN6，對癌細胞發起攻擊。

▲治療的短短2周后，小鼠的腫瘤（紅色）就完全消退（圖片來源：參考資料[1]）

在長有較大卵巢癌腫瘤的小鼠模型里，這種CAR-T療法取得了很明顯的效果。治療的短短2周后，所有的小鼠腫瘤都出現了完全的消退。相比之下，對照組的小鼠腫瘤則會依舊瘋狂生長。

提高抗癌效果

研究人員們并沒有滿足取得的成果。相反，他們意識到，在血液癌癥的治療里，免疫T細胞能接觸到大量癌細胞表面表達的“門牌”，所以會大量擴增。而在實體腫瘤的治療上，免疫T細胞沒有太多接觸到“門牌”的機會，這會限制它們的數量，從而限制它們的療效。

為此，研究人員們特地開發了一種“抗癌疫苗”。在這項研究里，科學家們把能夠制造“門牌”的信息（表達CLDN6的RNA）裝在了一種叫做“脂質體”的小球里，將其引入到了小鼠的淋巴系統里。果不其然，在這種疫苗的幫助下，免疫T細胞出現了大量擴增。這也可以理解為抗癌的免疫細胞大軍出現了快速增長。

▲同時接受CAR-T療法和RNA疫苗的小鼠（深紅色），無論是腫瘤大小，還是生存期，都有明顯改善（圖片來源：參考資料[1]）

隨著免疫細胞數量的增加，這種療法的抗癌效果也有所改善。如果僅僅接受CAR-T療法的治療，那么在患有難治肺癌的小鼠里，只能起到延緩腫瘤生長的效果。在治療的不到20天后，一半的小鼠都因癌癥死亡。相反，如果同時注射了CAR-T療法和RNA疫苗，在治療的25天后，所有小鼠依舊存活，且腫瘤體積出現下降。

綜合來看，這篇發表在《科學》上的論文，有力回應了“CAR-T療法難以治療實體瘤”的難題。研究人員們在論文最后指出，這項研究給我們提供了一個堅實的基礎，讓我們更好地啃下其他癌癥治療道路上的硬骨頭，早日為全球病患帶來福音！

參考資料：

[1] K. Reinhard et al., (2019), An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors, Science, DOI: 10.1126/science.aay5967