膠質母細胞瘤是最為侵襲性的最為常見的腦癌形式。由患者自身的膠質母細胞瘤培育而成的實驗室大腦類器官可能為如何最好地治療它提供了答案。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現膠質母細胞瘤類器官可能可以作為有效的模型來快速地測試個性化治療策略。相關研究結果于2019年10月26日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036。

多形性膠質母細胞瘤（GBM）仍然是所有腦癌中最難研究和治療的，這主要是由于這種腫瘤的異質性。事實證明，外科手術、放療和化療等治療方法以及更新的個性化細胞療法可減緩腫瘤生長并使得患者在一段時間內保持無病狀態，但是，治愈仍然是很難的。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院神經科學教授Hongjun Song博士說，“盡管我們在膠質母細胞瘤研究方面取得了長足進步，但是臨床前和臨床挑戰仍然存在著，這使得我們無法接近更有效的治療方法。其中的一種障礙是重現這種腫瘤的能力，這樣不僅可以更好地理解它的復雜特征，而且還可以確定術后哪些療法可以更及時地對抗它。”

其他的論文共同通訊作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院神經科學教授Guo-li Ming博士和賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心GBM轉化中心主任、神經外科教授Donald O'Rourke博士。

比如，實驗室培養的大腦類器官由人多能性干細胞或患者組織培育而成，其大小不大于豌豆，可以重現重要的遺傳組成、腦細胞類型的異質性和結構。這種模型使得人們能夠重現患者患病大腦的關鍵特征，以幫助更清晰地描繪出所患的癌癥，并允許探索出最好的方法來攻擊它。

使得類器官在膠質母細胞瘤中如此吸引人的原因是維持細胞類型和遺傳異質性的時機和能力。盡管現有的體外模型增加了科學家們對癌癥背后生物學機制的理解，但它們仍具有局限性。與其他模型需要更多時間來顯示基因表達和其他更能代表腫瘤的組織學特征不同的是，這些研究人員開發出的腦瘤類器官更快地生長。這很重要，這是因為當前的治療方案通常在外科手術后一個月開始，因此盡早制定治療路線圖會更加有利。

在這項新研究中，這些研究人員從52名患者中取出了新鮮的腫瘤樣本，以便在實驗室中“培養出”相應的腫瘤類器官。在兩周內，產生膠質母細胞瘤類器官的總成功率為91.4％，其中66.7％的腫瘤顯示出IDH1突變，75％的復發性腫瘤顯示出IDH1突變。這些膠質母細胞瘤類器官也可以在生物庫中存儲，以便用于以后的分析。

這些研究人員還在12名患者中進行了遺傳、組織學和分子分析，以便確定這些新的膠質母細胞瘤類器官在很大程度上保留了患者原發性腫瘤的特征。他們將8例膠質母細胞瘤類器官樣本成功地移植到成年小鼠的大腦中，它們的大腦顯示出癌細胞的快速侵襲性浸潤，并且在三個月后維持關鍵的突變基因表達。重要的是，在小鼠模型中觀察到了膠質母細胞瘤的一種主要特征---腫瘤細胞浸潤到周圍的大腦組織中。

為了模擬手術后的治療方法，這些研究人員對膠質母細胞瘤類器官進行了標準治療和靶向治療，包括來自臨床試驗的藥物和嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）免疫療法。對于每種療法，他們發現這些類器官對治療作出的反應是不同的，而且治療的有效性與患者腫瘤中的基因突變相關。這種模型為基于患者腫瘤對不同藥物反應進行個體化治療的未來臨床試驗提供了可能性。

值得注意的是，這些研究人員在經過CAR-T細胞處理的膠質母細胞瘤類器官中觀察到了益處，其中CAR-T細胞療法已在正在進行的臨床試驗中用于靶向EGFRvIII突變（這種疾病的一種驅動因素）。在6例膠質母細胞瘤類器官樣本中，它們對攜帶EGFRvIII突變的患者膠質母細胞瘤類器官表現出特效：CAR-T細胞發生增殖，表達EGFRvIII的細胞在減少。

O'Rourke說，“這些結果凸顯了采用個性化方法測試和治療膠質母細胞瘤的潛力。最終目標是在未來的研究工作中，我們可能研究患者的腫瘤類器官并且實時地測試哪種CAR-T細胞最好地抵抗這些患者所患的腫瘤。短期目標是鑒于膠質母細胞瘤的異質性，通過更準確地確定突變和選擇適合于每種突變的靶向療法，對各種治療方案進行體外測試也可能有助于優化臨床試驗中的患者招募。”

參考文獻：

1.Fadi Jacob et al. A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036.

2.Brain tumor organoids may be key to time-sensitive treatments for glioblastomas

https://medicalxpress.com/news/2019-12-brain-tumor-organoids-key-time-sensitive.html

原標題：Cell：人膠質母細胞瘤類器官可重現腫瘤特征，并可用于評價藥物和CAR-T細胞的療效