瘧疾傳播仍在世界許多國家發(fā)生，根據(jù)世衛(wèi)組織介紹，每兩分鐘就有一名兒童死于瘧疾。在人類多年來防控瘧疾的過程中，抗瘧藥耐藥性是一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的問題。以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法（ACTs）是世衛(wèi)組織認(rèn)可的現(xiàn)有最佳治療方法，然而，近年來惡性瘧原蟲對該療法也開始出現(xiàn)耐藥性，正在成為瘧疾防控的重要威脅。

《柳葉刀》近期發(fā)表的一篇重要論文帶來了潛在解決方案。這項(xiàng)在8個(gè)國家1100例惡性瘧患者中開展的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，兩種以青蒿素為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法安全有效。

研究團(tuán)隊(duì)表示，“治療惡性瘧，三聯(lián)療法是現(xiàn)成可用的新選擇，有助于改善面臨耐藥問題的大湄公河部分流域的瘧疾治療效果。在尚未出現(xiàn)耐藥性的地區(qū)，采用三聯(lián)療法可能會(huì)延遲耐藥性的出現(xiàn)和傳播。”在一定程度上，這項(xiàng)研究也印證了此前屠呦呦團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的觀點(diǎn)：在可預(yù)見的未來，合理、戰(zhàn)略性地應(yīng)用，優(yōu)化組合方案，青蒿素仍是抗瘧首選。

截圖來源：Lancet

在感染性疾病的治療中，將具有不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用以預(yù)防耐藥是一種常見的思路，在結(jié)核、艾滋病毒、幽門螺桿菌、多重耐藥細(xì)菌的治療中都廣為應(yīng)用。事實(shí)上，傳統(tǒng)青蒿素聯(lián)合療法也正是基于這一原理，包含了青蒿素及其伴侶藥物。然而，青蒿素半衰期較短，治療3天后，在人體內(nèi)代謝更慢的另一種藥物成分很容易失去青蒿素的“保護(hù)”。面對耐藥性感染的挑戰(zhàn)，新化合物的研發(fā)在短期內(nèi)仍是一大挑戰(zhàn)。三聯(lián)療法延續(xù)上述思路，在傳統(tǒng)聯(lián)合療法的基礎(chǔ)上再添加一款能在血液中維持作用更久的伴侶藥物，這增加了額外的抗瘧活性，而且伴侶藥物之間能起到相互“保護(hù)”作用。

這項(xiàng)檢驗(yàn)三聯(lián)療法的隨機(jī)對照試驗(yàn)在8個(gè)國家開展，包括泰國、柬埔寨、越南、緬甸、老撾、孟加拉國、印度和剛果民主共和國，2015年8月7日-2018年2月8日期間共招募治療了1100名患者。

這些患者年齡在2-65歲之間，中位年齡為23歲，78%為男性。患者都患有單純惡性瘧急性感染，或合并其他非惡性瘧感染，體溫≥37.5℃或在24小時(shí)內(nèi)有發(fā)燒史。惡性瘧原蟲是危害最大的瘧疾病原體之一，惡性瘧也是東南亞和非洲區(qū)域的主要病例類型。

患者1:1隨機(jī)分組接受傳統(tǒng)青蒿素聯(lián)合療法或青蒿素三聯(lián)療法。其中，對照組用藥取決于各個(gè)國家地區(qū)所采用的一線青蒿素聯(lián)合療法。

在泰國、柬埔寨、越南和緬甸兩家臨床中心，患者接受雙氫青蒿素 - 哌喹（17%，183人），或雙氫青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹（25%，269人）。由于原一線療法出現(xiàn)耐藥問題，柬埔寨部分地區(qū)在試驗(yàn)后期將一線療法調(diào)整為青蒿琥酯 - 甲氟喹（7%，73人），試驗(yàn)組無變化。

在老撾、緬甸一家臨床中心、孟加拉國、印度和剛果民主共和國，患者接受蒿甲醚 - 苯芴醇（26%，289人）或蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹（26%，286人）。

用藥后連續(xù)42天內(nèi)，研究團(tuán)隊(duì)每周隨訪患者，評(píng)估患者的臨床癥狀和體內(nèi)的瘧原蟲情況。

在柬埔寨、泰國和越南，青蒿素三聯(lián)療法（雙氫青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹）的療效明顯更優(yōu)，治療成功率為98%（149/152），而雙氫青蒿素 - 哌喹聯(lián)合療法只有48%（67/141）。

在緬甸以及調(diào)整原一線方案柬埔寨部分地區(qū)，上述三聯(lián)療法與對照組的差別不大。

在采用蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹作為試驗(yàn)組的5個(gè)國家中，青蒿素三聯(lián)療法和對照組的療效相似，治療成功率分別為98%（281/286）和97%（279/289）。

研究團(tuán)隊(duì)指出，在三聯(lián)療法優(yōu)勢顯著的柬埔寨、越南和泰國，原聯(lián)合療法治療后的復(fù)發(fā)問題已經(jīng)較為明顯。研究團(tuán)隊(duì)也確實(shí)觀察到，在試驗(yàn)中，大多數(shù)患者表現(xiàn)為體內(nèi)瘧原蟲清除延遲，半衰期超過5小時(shí)。而在這些地區(qū)，對瘧原蟲的基因型檢測顯示，瘧原蟲K13基因攜帶C580Y突變非常普遍，明顯不同于其他地區(qū)。K13 基因突變被認(rèn)為與耐藥有一定關(guān)聯(lián)，而C580Y與瘧原蟲清除緩慢有關(guān)。

▲在柬埔寨、越南和泰國，患者體內(nèi)瘧原蟲清除更慢，與之相關(guān)的瘧原蟲K13基因型普遍不同于其他地區(qū)。這些患者接受三聯(lián)療法后效果顯著更好。（圖片來源：參考資料[1]）

兩種三聯(lián)療法的安全耐受性都良好。不過相較于雙氫青蒿素 - 哌喹，在用藥方案中增加甲氟喹后，患者治療1小時(shí)內(nèi)的嘔吐更常見（3.8% vs 1.5%）。在蒿甲醚 - 苯芴醇方案中增加阿莫地喹后，患者心電活動(dòng)略有變化，治療52小時(shí)后QT間隔有所延長（8.8毫秒 vs 0.9毫秒），但這一變化沒有臨床意義。兩組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。

研究團(tuán)隊(duì)也指出了這項(xiàng)試驗(yàn)的一些局限性。比如，納入的兒童不夠多，而兒童是受瘧疾影響的主要人群。此外，試驗(yàn)沒有采用盲法，患者知道自己正在接受的藥物方案，這可能影響了癥狀和不良反應(yīng)的報(bào)告，但這不太可能影響由研究人員進(jìn)行的療效判定。

總體而言，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這些數(shù)據(jù)支持了三聯(lián)療法的有效性和安全耐受性，有望用于出現(xiàn)青蒿素聯(lián)合療法耐藥情況的地區(qū)，改善瘧疾治療效果。

研究通訊作者，泰國瑪希隆大學(xué)（Mahidol University）瑪希隆—牛津熱帶醫(yī)學(xué)研究室的Arjen Dondorp教授表示，“在東南亞大湄公河部分流域，隨著常規(guī)青蒿素聯(lián)合療法的治療效果越來越不理想，三聯(lián)療法可能將必不可少。”

研究作者之一，同樣來自瑪希隆—牛津研究室的Chanaki Amaratunga博士補(bǔ)充表示：“青蒿素三聯(lián)療法有望延長現(xiàn)有少數(shù)幾種有效、可及、可負(fù)擔(dān)的藥物的應(yīng)用周期。幸運(yùn)的是，到目前為止，青蒿素聯(lián)合療法的耐藥性在東南亞并未惡化，也沒有傳播到撒哈拉以南非洲，因此這些藥物在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)仍然能夠有效抗瘧疾。但重要的是，我們要提前盡可能避免、降低耐藥性。”

在隨刊一并發(fā)表的評(píng)論文章中，加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院Philip Rosenthal博士也對此表示認(rèn)可，同時(shí)提出了更為深遠(yuǎn)的考慮：“在沒有發(fā)生青蒿素聯(lián)合療法耐藥問題的地區(qū)，是否應(yīng)當(dāng)采用三聯(lián)療法治療惡性瘧仍有待商榷。另外，盡管三聯(lián)療法可以作為耐藥的替代方案，但我們也仍然非常需要繼續(xù)研發(fā)新型聯(lián)合療法。”

參考資料

[1] Rob W van der Pluijm, et al., (2020). Triple artemisinin-based combination therapies versus artemisinin-based combination therapies for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a multicentre, open-label, randomised clinical trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30552-3

[2] Philip J Rosenthal. (2020). Are three drugs for malaria better than two? . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30560-2

[3] The Lancet: Triple therapies to treat malaria are effective and safe. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tl-tlt031020.php

[4] 瘧疾. Retrieved Mar 19, 2020, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria

原標(biāo)題：《柳葉刀》：抗擊瘧疾耐藥！青蒿素三聯(lián)療法安全有效，八國試驗(yàn)支持“現(xiàn)成新選擇”