編譯丨柯柯

競爭對手加大研發和市場精力，處方趨于平穩，強生和拜耳的利伐沙班在2019年的營銷相當艱難。但最近在一種難治動脈病中，利伐沙班表現出的積極結果使其再次找到信心，決定扳回一局。

強生旗下楊森制藥近日宣布，評估Xarelto®（利伐沙班）聯合阿司匹林在下肢血運重建后有癥狀的外周動脈疾病（PAD）患者中進行的VOYAGER PAD研究達到了其主要功效和主要安全性終點：與單獨使用阿司匹林相比，聯合療法可將主要不良肢體和心血管（CV）事件的風險降低15％，而TIMI1大出血的發生率相似。該結果在美國心臟病學會第69屆年度科學會議與世界心臟病學會（ACC.20 / WCC）上作為最新進展進行了介紹，并且同時發表在《新英格蘭醫學》雜志上。

VOYAGER PAD是唯一一個在該患者人群中觀察到雙重途徑抑制作用（抗凝劑和阿司匹林）顯示出顯著獲益的研究。這項全球性、隨機、雙盲3期研究入組了來自34個國家/地區542個研究站點的6,564例患者。符合條件的患者至少50歲，并已記錄有癥狀的下肢PAD。患者在最近10天內成功進行血運重建后有癥狀PAD。65％的患者接受了血管內手術治療，35％接受了手術治療。如果患者臨床不穩定，出血風險增加或需要禁用的伴隨藥物（包括長期使用氯吡格雷），則將其排除在外。

患者以1:1的比例隨機分配，并接受利伐沙班（每次2.5 mg，每天兩次）和阿司匹林（100 mg，每天一次）（n = 3,286）或單獨阿司匹林（100 mg，每天一次）（n = 3,278）的治療。患者中位隨訪時間為28個月，主要終點是主要的不良肢體和CV事件綜合結果，包括急性肢體缺血、因血管原因而導致的大截肢、心臟病發作（心肌梗塞）、缺血性中風或CV致死。根據TIMI分類，主要安全終點為大出血。

結果顯示，在主要療效終點方面，與單獨使用阿司匹林相比，利伐沙班聯合阿司匹林顯著降低了嚴重不良肢體和心血管事件的風險。研究人員觀察到，特別是僅服用阿司匹林的患者中有近五分之一出現嚴重的肢體不良或CV事件，但是添加利伐沙班后，這種嚴重不良事件的風險降低了15％。與單獨使用阿司匹林相比，利伐沙班/阿司匹林的三年發病率Kaplan-Meier（KM）估計分別為17.3％和19.9％（HR=0.85；p=0.009）。

在主要安全終點方面，與單獨使用阿司匹林相比，利伐沙班聯合阿司匹林組患者的TIMI大出血沒有顯著增加；利伐沙班/阿司匹林三年發病率的KM估計分別為2.65％和1.87％（HR=1.43；p=0.07）。值得注意的是，利伐沙班/阿司匹林組的顱內出血事件數量較少（0.60％ vs. 0.90％；HR=0.78）、致命出血沒有增加（0.21％ vs. 0.21％；HR=1.02）。

VOYAGER PAD的結果補充了3期臨床研究COMPASS的結果。COMPASS是迄今為止針對利伐沙班進行最大規模臨床研究，共納入27,395例慢性冠心病（CAD）和/或PAD患者。該研究達到了其主要功效終點，且由于療效顯著，該研究已提前約一年停止。COMPASS研究還提示，與單獨使用阿司匹林相比，聯合療法可顯著降低患有慢性PAD和/或CAD的患者發生重大心血管和肢體事件的風險。

“雖然COMPASS研究確定了利伐沙班加阿司匹林對穩定的PAD和CAD患者的療效，但對于下肢血運重建后有癥狀PAD的患者（包括那些沒有CAD的患者）的最佳策略存在重要的未解決的問題。”科羅拉多大學奧舒拉分校科羅拉多大學安舒茲分校心血管醫學系醫學系主任馬克·博納卡博士說，“VOYAGER PAD研究表明，在PAD患者最容易發生這些嚴重事件的血運重建后期間，利伐沙班加阿司匹林在預防最關鍵的血栓并發癥、不良肢體和心血管結局方面具有潛在的臨床實用性。”

楊森制藥心血管與代謝全球治療領域主管James List表示：“EXPLORER研究計劃持續不斷地提供證據，證明Xarelto在幫助改變臨床實踐和心血管護理方面發揮著關鍵作用。基于COMPASS和VOYAGER PAD研究的發現，我們認為Xarelto聯合阿司匹林的雙途徑治療方案可能會改變PAD的管理方式。期待與美國FDA討論這些數據，并申請新的臨床適應癥。”

楊森制藥全球負責人Mathai Mammen博士認為，Xarelto有望成為20年來首款對下肢血運重建后PAD患者有益處的抗凝劑。

PAD是一種常見的循環系統疾病，主要在血管狹窄減少了四肢（通常是腿部）的血液流動時發生。PAD影響全球超過2億人，在美國影響約800萬人。該疾病是截肢的主要原因，導致致命和非致命的CV事件發生率很高。PAD開始時通常是無癥狀的，會發展為有癥狀的慢性疾病形式，癥狀嚴重時需要進行血運重建。當前的PAD指南建議，單獨使用抗血小板治療，例如阿司匹林或氯吡格雷，以幫助預防血管重建后的CV事件。然而，在這些患者中，沒有特別指出可以預防截肢或急性肢體缺血的藥物。

利伐沙班是一種高選擇性的直接作用因子Xa的抑制劑，起效迅速，可以同時抑制凝血酶原酶復合物中結合的游離Xa因子和Xa因子。抑制因子Xa會中斷凝血級聯的內在和外在途徑，從而抑制凝血酶和血栓的形成。但利伐沙班不抑制凝血酶，也未證明對血小板有影響。

利伐沙班由拜耳開發，于2011年在美國獲批上市，楊森制藥擁有在美國的銷售權。2018年10月，利伐沙班獲得FDA批準用于降低PAD患者發生CV事件的風險，目前Xarelto已經獲FDA批準8項適應癥，其中6項專門針對預防血凝，包括用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者預防靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成和肺栓塞；非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和全身性栓塞的風險等。

2019年，Xarelto在美國的總銷售額為23億美元，比上一年下降6.6％。強生表示，該藥物的銷售額持續下降應該歸因于美國國內處方藥銷售停滯、競爭加劇以及Medicare D部分的醫保規定。

另一款Xa因子抑制劑輝瑞和百時美施貴寶的Eliquis（阿哌沙班，Apixaban）已提前一步在血液稀釋劑市場上占據領先地位，在市場份額方面首先領先于美國華法林替代品領域，然后超過了華法林本身，2019年的全球銷售額達到62億美元。Xarelto面對Eliquis等高性能血液稀釋劑的競爭，可謂艱難前行，希望新研究的積極證據能為Xarelto擴大市場份額增加一些動力。

參考來源：

1、Landmark Phase 3 VOYAGER PAD Study of XARELTO® (rivaroxaban) Plus Aspirin Shows Significant Benefit in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease (PAD) after Lower-Extremity Revascularization

2、Landmark Phase 3 VOYAGER PAD Study of XARELTO® (rivaroxaban) Plus Aspirin Shows Significant Benefit in Patients with Symptomatic Peripheral Artery Disease (PAD) after Lower-Extremity Revascularization

3、ACC: J&J, Bayer's blood thinner Xarelto scores in artery disease post-surgery