近日發表在《Science》雜志上的一項研究中，蒙特利爾大學的研究人員報告了一類稱為PARP抑制劑的抗癌藥物之間的關鍵結構和生化差異，這些明顯的差異與其殺死癌細胞的能力不同有關，解決了PARP抑制劑有效性之間存在差異這一長期困擾的難題。此外，研究人員利用結構和生化方面的新見解對現有的PARP抑制劑進行了修飾，從而提高了其殺死癌細胞的能力。

DOI:10.1126/science.aax6367

PARP抑制劑靶向PARP-1酶，PARP-1是DNA結構斷裂的主要應答者，這是一種慢性的基因組損傷，需要持續的監測和修復。PARP-1具有兩個主要活動：與DNA斷裂結合，并形成一個稱為聚（ADP-核糖）的分子。PARP抑制劑均與PARP-1的同一區域結合，阻止PARP-1生成聚（ADP-核糖），并且該活性干擾PARP-1對DNA損傷修復的貢獻。在健康細胞中，PARP-1對DNA修復的貢獻喪失是可以接受的，然而，具有重組DNA修復機制的癌細胞，例如缺乏修復蛋白BRCA1或BRCA2的癌細胞，已經變得依賴于PARP-1并被PARP抑制劑選擇性殺死。

PARP抑制劑對PARP-1的構象有影響

在臨床上最有效的PARP抑制劑傾向于在DNA上“捕獲”PARP-1，這被認為可以防止癌細胞分裂。研究人員發現，其中一種PARP抑制劑Veliparib，與其他抑制劑相比，降低了PARP-1與DNA的結合，并在殺死癌細胞方面效果較差。因此，Veliparib似乎通過減弱PARP-1與DNA的相互作用來對抗PARP-1的“捕獲”過程。這一結果提供了一個謎題的關鍵線索：通過比較Veliparib與可在DNA上捕獲PARP-1的臨床PARP抑制劑的結構，鑒定出結構上的差異，從而解釋了抑制劑捕獲或減弱與DNA相互作用的能力。

研究人員使用Veliparib作為起始分子，設計了一種新的PARP抑制劑，具有增加PARP-1與DNA相互作用的能力，相對于Veliparib具有更強的癌細胞殺傷力，生化和結構研究與他們在細胞殺滅試驗中觀察到的行為一致并具有預測性。

將III型PARP抑制劑轉換為I型

PARP抑制劑在醫學界引起了極大的興趣，為治療疾病建立了新的前景。這項研究提供了針對特定應用量身定制的PARP抑制劑的設計原理，了解PARP-1的結構和生化方法可以指導PARP抑制劑的持續發展。除了應用于癌癥治療，在心血管疾病和炎癥等其他適應癥中，也正在評估PARP抑制劑的使用。

參考資料：

[1] Structural basis for allosteric PARP-1 retention on DNA breaks

[2] Tailoring an anti-cancer drug for optimal tumor cell killing

原標題：Science：量身定制抗癌藥物，獲得最佳的腫瘤細胞殺傷效果