4月9日，《科學(xué)》雜志旗下側(cè)重基礎(chǔ)研究向潛在療法轉(zhuǎn)化的知名期刊Science Translational Medicine出版了最新一期，榮登封面的是一項心臟修復(fù)技術(shù)的最新成果。北卡羅萊納州立大學(xué)和北卡大學(xué)教堂山分校的程柯教授帶領(lǐng)團(tuán)隊設(shè)計并生產(chǎn)出一種“即用型”人工心臟補丁，不僅在急性心肌梗死的動物模型上顯示出修復(fù)心肌的效果和良好的安全性，而且可以擺脫使用活細(xì)胞治療時遇到的諸多限制。

通常在發(fā)生心肌梗死后，受損的心肌組織很難恢復(fù)，在心臟上形成沒有收縮功能的瘢痕，讓患者面臨心律失常和心力衰竭的危險。

近年來，細(xì)胞療法被看作修復(fù)心臟的一種潛在手段。不少研究和臨床試驗顯示，利用成體干細(xì)胞分泌的生長因子、趨化因子、外泌體等生物活性物質(zhì)，可以起到促進(jìn)心肌保護(hù)、血管新生、調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑等作用，從而治療受損心臟。

然而，心臟細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用受到了諸多限制。比如，移植細(xì)胞的自我復(fù)制，可能增加致瘤風(fēng)險；移植到心臟的大量細(xì)胞也可能誘發(fā)心律失常；異體細(xì)胞移植更可導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)。此外，細(xì)胞的提取、培養(yǎng)、儲存和運輸是復(fù)雜、昂貴和耗時的，很難滿足批量生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品規(guī)范化要求。

正是為了解決細(xì)胞療法的上述限制，此次科學(xué)家們開發(fā)了人工心臟補丁（artificial cardiac patch，簡稱artCP），它不含活細(xì)胞但又有生物活性，以“無招勝有招”的方式代替活細(xì)胞修補心臟。

具體來說，研究人員以不含活細(xì)胞的豬心臟外基質(zhì)（myoECM）作為骨架，這種材料保持了天然的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并具有心臟組織相似的機械性能；然后，他們在骨架內(nèi)嵌入了含有心臟基質(zhì)細(xì)胞分泌物的可降解顆粒（又名合成細(xì)胞，synCSC），釋放細(xì)胞因子、外泌體等生物活性物質(zhì)。

▲人工心臟補丁artCP示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此次研究中，科研團(tuán)隊分別在大鼠和豬兩種動物的心梗模型上對這種人工心臟補丁進(jìn)行了驗證。

研究人員首先在大鼠的心梗區(qū)植入artCP。24小時后，相比直接在心肌內(nèi)注射synCSC，他們觀察到artCP有效地將synCSC合成細(xì)胞保留在梗死區(qū)域內(nèi)，將脫靶損失降至最低。植入7天和第21天后，分析免疫排斥反應(yīng)的結(jié)果則驗證了artCP的生物相容性。

從治療效果來看，大鼠接受artCP移植3周，左心室射血分?jǐn)?shù)（評價心功能的重要指標(biāo)）相比對照組有顯著提升。在心臟病理切片染色中發(fā)現(xiàn)，artCP移植可顯著縮小瘢痕面積，并增加危險區(qū)域的存活心肌組織以及左室壁厚度。并且，移植了嵌入synCSC合成細(xì)胞的artCP相比僅有骨架的myoECM有更明顯的治療效果。

伴隨著心功能改善，組織切片的染色結(jié)果還顯示，大鼠的心肌組織得到一定程度修復(fù)。同時，artCP移植增加了梗死區(qū)域的毛細(xì)血管密度，并降低了心臟梗死邊界區(qū)細(xì)胞凋亡。

接下來，研究人員利用心臟解剖結(jié)構(gòu)與人類相似的豬心臟進(jìn)一步驗證了人工心臟補丁的作用。在誘發(fā)心梗的豬心臟中，研究人員在梗死區(qū)域植入一塊直徑為3.5厘米的artCP，并以未接受任何治療的動物作為對照。7天后，通過心電圖及心臟超聲的評估，發(fā)現(xiàn)artCP治療改善了心臟功能。其他分析結(jié)果顯示，在artCP覆蓋區(qū)域內(nèi)，部分心臟切片上的心梗面積明顯縮小，還減少了心肌纖維化。

這幾項動物實驗都表明， artCP移植沒有導(dǎo)致肝臟及腎臟損傷，說明它在動物體內(nèi)是安全的。

更值得一提的是，冷凍保存的artCP與新鮮制備的artCP表現(xiàn)出類似的治療效力。出色的低溫穩(wěn)定性讓這種人工心臟補丁可以比活細(xì)胞補丁有更長的保質(zhì)期，有望滿足未來臨床應(yīng)用上對“即用型”產(chǎn)品的需求。

參考資料

[1] Ke Huang et al., (2020) An off-the-shelf artificial cardiac patch improves cardiac repair after myocardial infarction in rats and pigs. Science Translational Medicine. DOI:

原標(biāo)題：《科學(xué)》子刊封面：程柯教授團(tuán)隊帶來可修復(fù)心臟損傷的人工補丁