頂尖學術期刊《自然》今天在線發表的一篇研究論文，為眾多因視網膜疾病而失明的患者帶來一道曙光。由CIRC Therapeutics公司視網膜創新中心眼科專家Sai Chavala博士領銜的科研團隊，開發出一種技術，把皮膚細胞直接改造成視網膜的感光細胞——感受光的神經細胞。將這種改造后的細胞移植到小鼠眼睛中，失明小鼠得以重見光明！

許多視網膜疾病最終會導致失明。比如年齡相關性黃斑變性——65歲以上老年人失明的首要原因，全世界患者超過1.7億；再比如糖尿病視網膜病變，糖尿病的一種嚴重并發癥；還有視網膜色素變性，一類遺傳傳導致的眼病，患者通常在兒童時期就開始視力逐漸受損，直至喪失。

這些眼病最終致盲的原因在于視網膜上感光細胞的喪失。由于難以再生，一旦失去感光細胞，失明進程無法被逆轉。目前除了盡量預防和延緩外，還沒有有效的治療方法可以幫助患者恢復視力。因此，尋找讓感光細胞重生的方法，成為科研人員的一個攻堅方向。

過去十年里，科學家們為實現這一目標利用到了誘導多能干細胞（iPS）技術。這種技術可以把皮膚細胞或血細胞培育成干細胞，然后塑造干細胞的發育方向，產生感光細胞。然而，在這項研究中，眼科專家們找到的新方法卻可以跳過干細胞。

經過反復摸索條件，研究人員確定了一種“雞尾酒”配方，由5種小分子化合物組成，它們分別激活或抑制細胞內不同的發育信號。在特定的時間把這些化合物以不同的組合“喂”給培養的皮膚成纖維細胞，最終改變了這些皮膚細胞的命運。

檢查新細胞的基因表達譜，研究人員發現它們與視桿細胞（一種主要的感光細胞）表達的基因十分相似。因此，變身后的這類新細胞被命名為“化學誘導光感受器細胞”，簡稱CiPCs。相比過去利用iPS細胞重編程需要數月時間，這種技術僅僅只用10天就完成了細胞改造。

▲在培養細胞的不同時間點，添加分別調節不同發育信號的小分子化合物，僅需10天，就可以把人的皮膚成纖維細胞轉變為CiPCs（圖片來源：參考資料[1]）

但CiPCs表達的基因與視桿細胞類似，還不等于它們就可以替代視桿細胞的工作。研究人員接下來開展了移植實驗，把CiPCs植入視網膜變性的小鼠眼睛里，檢驗這些細胞的功能。

在移植細胞前，這些小鼠因為缺少視桿細胞，感受不到光亮，眼睛不會出現瞳孔反射（光變強時瞳孔縮小、光變弱時瞳孔張大）。而在細胞移植3~4周后，小鼠開始出現令人欣喜的變化：14只小鼠中，有6只小鼠在弱光條件下，瞳孔出現了明顯的變化。而對于微弱的光線就十分敏感，正是視桿細胞的功能特點。

為了評估這6只小鼠的視覺功能是否真正得到恢復，研究人員還做了“厭光測試”。老鼠在正常情況下，偏愛躲在暗處。但失去視覺的小鼠由于感知不到光的強弱，不會表現出對黑暗環境的偏好。而CiPCs移植的這6只小鼠，待在黑暗環境中的時間與視力正常的小鼠一樣，明顯長過未經細胞移植的失明小鼠。

▲成功接受CiPCs移植的小鼠，和視力正常的小鼠一樣更偏愛留在黑暗環境（圖片來源：參考資料[1]）

隨著時間推移，等到移植后3個月繼續檢查這些曾經失明的小鼠，研究人員觀察到，不少CiPCs依然存活，并且，它們與視網膜中的其他神經細胞建立了連接，真正成為視網膜中的一部分。

研究作者之一Anand Swaroop博士總結說：“這是首次有研究顯示，直接用化學重編程，可以產生視網膜樣細胞，這讓我們在為年齡相關性黃斑變性等視網膜疾病開發療法時，有了一種更快的新策略。”

▲移植3個月后，依然存活的CiPCs（綠色）整合進了小鼠的視網膜（圖片來源：參考資料[1]）

當然，要想讓這種再生感光細胞的技術應用于人類患者，還有不少的路要走。研究人員表示，后續還要優化方案，讓有功能的移植感光細胞數量變得更多，讓這種直接改造細胞的技術進一步提升效率。

據資助這一項目的美國國家眼科研究所介紹，研究人員們已計劃開展一項臨床試驗，測試這種療法是否適用于視網膜色素變性等眼病。

我們期待創新技術給患者帶來真正的光明！

參考資料

[1] Biraj Mahato et al., (2020) Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4

[2] Researchers restore sight in mice by turning skin cells into light-sensing eye cells. Retrieved Apr. 15, 2020, from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/researchers-restore-sight-mice-turning-skin-cells-into-light-sensing-eye-cells

原標題：今日《自然》：失明小鼠重見光明！把皮膚細胞改造成感光細胞的新技術，亮了！