昨日，康希諾生物公司（CanSino Biologics）/中國工程院陳薇院士團隊，牛津大學/阿斯利康（AstraZeneca）公司，和輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司都公布了各自新冠疫苗開發項目的最新結果。這些公布的臨床試驗結果中，除了針對新冠病毒抗原的中和抗體以外，三個研究團隊都不約而同地公布了疫苗引發的T細胞免疫反應結果。

提到對新冠病毒的免疫反應，我們聽到得比較多的是針對新冠病毒的抗體和中和抗體。這些抗體在以前公布的動物實驗研究和1期臨床試驗中作為衡量疫苗免疫原性的常用指標。檢測人體中針對新冠病毒的抗體也是血清學檢測的基本原理。然而疫苗引發的T細胞免疫反應則被較少提及。

那么，T細胞免疫反應是什么？臨床試驗中提到的CD8陽性T細胞反應有什么作用？Th1和Th2免疫反應又有什么區別？它們在預防新冠病毒感染方面又起到什么樣的作用？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，介紹疫苗產生的抗體和T細胞免疫反應以及它們在提高人體對未來感染防護能力方面的作用。

藥明康德內容團隊制圖

抗體免疫反應（體液免疫反應）

預防性疫苗的目的是通過激發基于細胞或者分子的效應機制，來迅速控制病原體的復制，或者讓它們產生毒性的成份失活。而人體的免疫反應本身包含了多種效應機制。其中，通過B淋巴細胞產生的抗體能夠特異性結合病原體產生的毒素或者抗原，幫助清除細胞外的病原體。這一免疫反應通常稱為體液免疫反應（humoral immunity）。抗體預防和減弱病原體感染的方式包括：

與病原體毒素的酶活性位點結合，或防止其擴散。

防止病毒與細胞結合和進入細胞，從而中和病毒的復制（目前多款與新冠病毒刺突蛋白相結合的抗體就能夠起到這一作用）。

增強巨噬細胞和中性粒細胞對病原體的吞噬。

激活補體級聯反應系統。

T細胞免疫反應

除了體液免疫反應以外，疫苗激活的T細胞免疫反應同樣重要。T細胞的免疫反應可以分為兩大類，包括CD8陽性T細胞反應和CD4陽性T細胞反應。

CD8陽性T細胞不能預防感染，但是它能夠幫助減弱、控制和清除細胞內的病原體。它的作用方式包括：

直接殺死受到感染的細胞。

通過釋放抗菌的細胞因子間接殺死受到感染的細胞。

而CD4陽性T細胞的反應雖然不能夠預防感染，但是它們可以通過多種方式幫助細胞外和細胞內病原體的清除，CD4陽性T細胞包括多種亞型，它們的功能包括：

濾泡輔助型T細胞（follicular T-helper cells, Tfh）主要產生白介素-21（IL-21），它的作用是幫助B細胞產生抗體。

輔助型T細胞1（Th1）能夠生產干擾素γ（interferon-γ），腫瘤壞死因子（TNF），IL-2等細胞因子。它們的主要作用是防護細胞內病原體，包括病毒和結核分枝桿菌。

輔助型T細胞2（Th2）則主要生產IL-4，IL-5和IL-13，對細胞外病原體（包括細菌）產生防護作用。

▲T細胞免疫反應示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

抗體免疫反應和T細胞免疫反應在防護新冠病毒感染方面的意義

那么，了解人體的抗體免疫反應和T細胞免疫反應作用方式的不同對開發預防新冠病毒感染的疫苗有什么意義？

在討論一款新冠病毒疫苗時，我們經常會問這款疫苗有效么？什么是一款“有效”的疫苗？有效的定義和抗體免疫反應，以及T細胞免疫反應息息相關。一種“有效”的定義稱為消除性免疫（sterilizing immunity），這種免疫狀態能夠讓接種過疫苗的患者或者動物對病毒達到完全免疫，他們不會表現出疾病癥狀，而且病毒在體內也無法存活和傳播。這是一款疫苗的理想目標，它需要疫苗能夠激發高水平的特異性抗體免疫反應，產生足夠的抗體在病毒尚未感染細胞之前就將它們消滅。

而另一種“有效”的定義則是疫苗激發的免疫反應雖然不足以完全防止病毒感染細胞，但是在病毒感染細胞之后能夠迅速將它們消滅，大幅度減輕接種人群的疾病癥狀。這時疫苗激發的抗體免疫反應可能不是很高，但是抗體免疫反應與T細胞免疫反應的結合，能夠迅速殺死受到感染的細胞和細胞內的病毒。

昨日發布最新臨床結果的3款在研新冠病毒疫苗都在激發中和抗體反應之外，激發了CD8陽性T細胞免疫反應。輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司的臨床試驗報告中還描述了特異性CD4陽性T細胞免疫反應。鑒于CD8陽性T細胞在消滅被病毒感染的細胞和細胞內病毒中的重要作用，以及CD4陽性T細胞在輔助B細胞成熟和CD8陽性T細胞功能方面的協助作用。能夠激發針對新冠病毒的T細胞免疫反應對控制疾病嚴重程度來說，是一個好兆頭。已有的科學研究顯示，有些無癥狀COVID-19感染者雖然沒有明顯的抗體免疫反應，但是體內存在針對新冠病毒的記憶T細胞。

誠然，目前臨床試驗結果中檢測到的中和抗體水平和T細胞免疫反應水平都尚且不能與對新冠病毒感染的保護能力劃等號。我們仍然需要大型臨床試驗，驗證這些在研疫苗保護人們不受新冠病毒感染，或者減弱COVID-19患者癥狀的能力。我們期待新冠病毒的在研疫苗在3期臨床試驗中早日傳來好消息。

參考資料：

[1] Vaccine Immunology. Retrieved July 21, 2020, from https://www.who.int/immunization/documents/Elsevier_Vaccine_immunology.pdf

[2] T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity. Retrieved July 21, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/t-cells-found-covid-19-patients-bode-well-long-term-immunity

[3] T helper cell. Retrieved July 21, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/T_helper_cell#Th1/Th2_model