在抗癌這場持久戰中，科學家一直在尋找一種理想療法，即其既能精準消滅癌細胞，同時完好保留健康組織。據統計，全球每年新增癌癥病例約2000萬，其中約20%與RAS基因突變有關，這個被稱為“癌癥之王”的基因驅動著肺癌、胰腺癌等多種致命癌癥的發展。

近日，一篇發表在國際雜志Science上題為“Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2”的研究報告中，來自弗朗西斯-克里克研究所等機構的科學家們通過研究開發出能精確阻斷RAS與PI3K蛋白相互作用的新型化合物，在有效抑制腫瘤生長的同時還能成功避免傳統療法的毒性問題。目前這項研究已進入人體臨床試驗階段。

癌基因的“致命握手”：從源頭切斷信號

如果把癌細胞比作失控的車輛，RAS基因就是卡死的油門踏板，而PI3K則是傳遞加速信號的關鍵部件，兩者之間的“握手”（即蛋白質相互作用）對腫瘤生長至關重要。傳統療法就像直接拆除發動機，雖然能阻止車輛前進但也會造成全面癱瘓從而導致嚴重副作用，比如，完全抑制PI3K會影響其在胰島素通路中的正常功能從而引發高血糖等代謝問題。

這項研究中，研究人員另辟蹊徑，他們沒有直接攻擊整個PI3K蛋白而是精準定位其與RAS的“握手點”，這就像只拆除炸彈的引信而不是引爆整個炸彈。

分子“創可貼”：精準覆蓋的巧妙設計

科學家們發現，PI3K蛋白表面有一個關鍵半胱氨酸位點（Cys242）正好位于RAS結合域。利用這一特性，他們設計了一系列小分子化合物，這些分子能像“創可貼”一樣精確覆蓋這個位點，從而在物理上阻止RAS與PI3K結合。更重要的是，這種結合是不可逆的，一旦貼上就不會輕易脫落，這就確保了長效抑制。

最巧妙之處在于，這種阻斷具有高度選擇性，PI3K仍能正常執行其他功能，包括參與胰島素信號傳導；研究人員只打斷了癌細胞的“密謀“，而沒有干擾細胞的正常“公務”。

動物實驗：顯著療效與安全性兼備

在攜帶RAS突變肺癌的小鼠模型中，新化合物表現出卓越的抗腫瘤效果，即1）單藥治療即可顯著抑制腫瘤生長；2）聯合用藥（與其他RAS通路抑制劑聯用）效果更持久、更強效；3）關鍵突破：治療期間未出現高血糖等代謝副作用。

令人驚喜的是，該藥物對HER2過表達的乳腺癌同樣有效，且這種作用不依賴于RAS狀態。這就表明研究人員提出的策略可能適用于更廣泛的癌癥類型。

從實驗室到臨床：精準抗癌的新希望

目前，該藥物已進入一期臨床試驗，將在RAS或HER2突變癌癥患者中評估其安全性和初步療效，試驗還將探索其與其他靶向藥物的協同效應。與傳統療法相比，這種新策略具有三大優勢：1）精準性：只干擾致癌特異性相互作用；2）安全性：保留蛋白的正常生理功能；3）廣譜性：潛在適用于多種致癌突變。

這一發現展示了新方法如何開啟抗癌的全新思路，隨著精準醫療時代的到來，癌癥治療正從“狂轟濫炸”轉向“精準狙擊”。這項研究不僅為無數癌癥患者帶來新希望，更開辟了一條靶向蛋白質相互作用的新藥研發路徑。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：

JOSEPH E. KLEBBA,NILOTPAL ROY, STEFFEN M. BERNARD, et al. Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2. Science. doi：10.1126/science.adv2684