在肺癌的治療領域，針對表皮生長因子受體（EGFR）突變的靶向藥物，比如奧希替尼等第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），帶來了革命性的突破。

然而，如同許多精準療法一樣，耐藥問題如影隨形——雖然初始療效顯著，但腫瘤細胞會迅速進入藥物耐受持久性（DTP）狀態(tài)，或最終發(fā)展為完全耐藥，導致腫瘤殘留與復發(fā)。這成為臨床醫(yī)生面臨的一大痛點。

以PD-1/PD-L1為靶點的傳統(tǒng)免疫檢查點抑制劑與EGFR-TKI的聯(lián)用，在臨床試驗中效果不佳且毒性增加。那么，是否存在一個全新的免疫治療靶點，能夠與EGFR-TKI強強聯(lián)合，有效清除這些“頑固分子”？

近期發(fā)表于Cancer Communications的一篇論文中，復旦大學附屬中山醫(yī)院詹成、蔣煒團隊發(fā)現(xiàn)，一個名為CD24的分子，正是增強第三代EGFR-TKI療效的潛力股。

研究表明，CD24在EGFR-TKI治療后會顯著上調(diào)，它不僅幫助腫瘤細胞增殖，更關鍵的是，它會向腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞發(fā)出“別吃我”的信號，助長免疫逃逸。而通過基因手段敲除CD24，或使用一種名為ATG-031的首創(chuàng)抗CD24抗體，能顯著逆轉(zhuǎn)這一局面，在多種肺癌小鼠模型中極大地提升了奧希替尼的療效。

論文首頁截圖

為了解奧希替尼治療后，腫瘤細胞為何會進入藥物耐受持久性（DTP）狀態(tài)，研究者們首先從細胞模型入手。他們用奧希替尼處理EGFR突變的肺癌細胞系，模擬了藥物應答、耐受和完全耐藥的不同狀態(tài)。

通過RNA測序技術(shù)，他們大海撈針，在眾多基因中篩選出11個在應答和耐藥細胞中均上調(diào)的細胞表面/分泌蛋白編碼基因。隨后，他們整合了29例肺癌臨床樣本的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CD24是其中在腫瘤細胞上表達最高、而在造血細胞上幾乎不表達的“最優(yōu)候選”，這預示著以其為靶點可能具有良好的安全性，避免誤傷正常免疫細胞。

這一發(fā)現(xiàn)很快在蛋白水平得到驗證。無論是短期藥物處理、長期誘導的耐藥細胞，還是臨床患者經(jīng)TKI治療后的殘留腫瘤樣本，CD24的表達量都顯著高于未經(jīng)治療的樣本。更重要的是，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，手術(shù)切除的腫瘤中若CD24表達水平高，患者在接受術(shù)后輔助TKI治療后的無復發(fā)生存期更短。

這坐實了CD24是EGFR-TKI治療后的一個反應性標志物，在治療后水平升高，且可以預測患者預后。

結(jié)合基因敲除技術(shù)，研究者們揭示了CD24協(xié)助腫瘤細胞反抗藥物制裁的機制。一方面，CD24能夠幫助腫瘤細胞抵抗TKI的致死打擊，EGFR-TKI治療通過抑制關鍵生存信號通路——AKT和ERK通路來擠壓腫瘤細胞的生存空間，而CD24水平升高能夠維持這些通路的低水平激活，從而降低腫瘤細胞對TKI治療的敏感性。

CD24的另一大“罪行”是介導免疫逃逸，可以通過與其在巨噬細胞上的受體Siglec-10結(jié)合，來抑制巨噬細胞的吞噬功能。

進一步的免疫治療實驗使用了首個針對CD24的單克隆抗體ATG-031，研究人員發(fā)現(xiàn)這一抗體能夠有效增強巨噬細胞的吞噬能力，并通過增強免疫反應，顯著提升EGFR-TKI的治療效果。

在細胞系來源移植瘤（CDX）模型、自發(fā)性肺癌模型、人源腫瘤異種移植（PDX）模型的小鼠實驗中，奧希替尼+ATG-031的聯(lián)合療法展現(xiàn)了比單藥更強大的抗腫瘤效果和生存優(yōu)勢。而如果提前清除掉模型小鼠體內(nèi)的巨噬細胞，這種協(xié)同增效作用便消失了，證明其療效確實依賴于巨噬細胞介導的吞噬作用。

至此，CD24的“罪證”確鑿，靶向它的策略也被證明行之有效。但研究者們還進行了深入挖掘——為何TKI治療會導致CD24升高？

利用DNA親和沉淀、染色質(zhì)免疫沉淀測序等方法，他們發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI會激活JNK激酶，從而導致轉(zhuǎn)錄因子YY1發(fā)生S247位點磷酸化。磷酸化修改時促使YY1二聚化，使其同時結(jié)合在CD24基因的啟動子和增強子區(qū)域，形成一個稱為染色質(zhì)環(huán)的結(jié)構(gòu)，增強CD24的轉(zhuǎn)錄活性。從這一信號軸來看，靶向YY1磷酸化也會是一個不錯的研究思路。

這項研究系統(tǒng)性地揭示了CD24在EGFR突變肺癌靶向治療耐藥中的關鍵作用，既促進腫瘤細胞存活，又幫助其偽裝逃避免疫攻擊。目前ATG-031已進入早期臨床試驗，這項扎實的臨床前研究為其在肺癌領域的應用提供了強有力的理論依據(jù)。未來的研究需要進一步驗證CD24作為生物標志物的預測價值，并探索其在其他靶向藥物（如ALK或KRAS抑制劑）治療中的潛在應用。