越來越多的證據表明，腫瘤代謝，尤其是糖酵解，與腫瘤干性密切相關，腫瘤細胞表現出活躍的糖酵解活性，糖酵解中間代謝物的異常積累被認為是癌細胞干性增強和化療耐藥性的標志。

α-烯醇化酶（ENO1）是糖酵解酶之一，具有促進糖酵解和促進腫瘤進展的作用。與此同時，PI3K/AKT信號通路在糖酵解驅動的腫瘤進展中發揮重要作用。

來自中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室的冉宇靚研究團隊在最新研究中，討論了ENO1通過糖酵解調控癌細胞干性的詳細機制，首次揭示了ENO1介導細胞內信號傳導和代謝調控以增強胃癌細胞干性的作用。

研究發現，ENO1通過促進乳酸和ATP積累，形成PI3K/AKT激活與AMPK/mTOR失衡的正反饋環，從而增強胃癌細胞干性。

二甲雙胍聯合乳酸轉運蛋白抑制劑，可以協同抑制腫瘤生長。

研究發表在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上。

為了驗證ENO1在胃癌中的表達，研究人員構建了人胃癌組織芯片，并進行了免疫組織化學（IHC）分析。與癌旁正常組織相比，胃癌組織中ENO1表達水平顯著升高。細胞實驗中，ENO1表達上調促進胃癌細胞球體形成、遷移、侵襲及干性因子表達。小鼠模型中，ENO1高表達顯著增加了肺轉移，并導致肺重量增加。

RNA測序和通路分析結果顯示，ENO1主要影響糖酵解及AMPK/mTOR、PI3K/AKT等代謝相關信號通路。ENO1上調可增強AKT和mTOR的磷酸化并抑制AMPK活性，從而激活PI3K/AKT通路、抑制AMPK/mTOR通路，促進胃癌細胞的自我更新、遷移和侵襲。

體外實驗顯示，二甲雙胍（AMPK激活劑）與copanlisib（PI3K抑制劑）聯合使用，可以有效抑制胃癌細胞活性和腫瘤生長。在小鼠模型中，二甲雙胍與copanlisib聯合治療組的腫瘤大小和重量均低于單藥治療組，但差異無統計學意義。

能量代謝譜分析顯示，ENO1缺失造成的差異表達代謝物主要富集于糖酵解和糖異生途徑，糖酵解的關鍵中間代謝物，ATP和乳酸的生成顯著降低。在糖酵解被抑制的情況下，ATP和乳酸水平降低，PI3K/AKT激活和AMPK/mTOR失活被抑制，從而逆轉ENO1誘導的胃癌細胞干性。

細胞內ATP濃度可濃度依賴性地激活PI3K/AKT信號通路，促進胃癌進展。同時，外源性乳酸補充導致細胞內乳酸和整體乳酸化水平升高，也會增強胃癌細胞的干性和EMT相關表型，促進癌細胞遷移、侵襲和自我更新。

考慮到胞質ATP和乳酸的協同作用，研究人員提出了一種靶向這兩種代謝物的策略。單獨抑制糖酵解可能導致毒性和耐藥問題，因此研究人員選擇聯合應用二甲雙胍和乳酸轉運抑制劑SYRO，從不同環節同時靶向胞質ATP和乳酸代謝。正如預期，二甲雙胍和SYRO聯合用藥抑制了胃癌細胞的增殖、克隆形成、自我更新、遷移和侵襲，干性和EMT標志物顯著下調。

總體而言，研究首次揭示了胃癌中ATP/乳酸穩態與PI3K-AKT/AMPK-mTOR信號通路之間的相互作用。糖酵解酶ENO1通過促進糖酵解產物ATP和乳酸積累，影響腫瘤細胞ATP濃度和整體乳酸穩態，促進腫瘤干性。通過臨床可用藥物靶向ENO1-ATP/乳酸-AMPK/PI3K/AKT-mTOR軸上的多個節點，可以實現對腫瘤代謝和信號通路的協同干預，為胃癌治療提供新的策略與思路。