胰島素瘤（lusulinoma）為胰島b細胞腫瘤，亦稱內源性高胰島素血癥，占胰島細胞腫瘤的70～75％。大多數為良性，惡性者占10～16％。nicholis于1902年首先在尸檢中發現胰島素瘤。臨床表現為胰島素過多或低血糖綜合征；1920年roscose graham首先用切除胰島素瘤治療“自發性低血糖”獲得成功。本病的確切發病率不很清楚，國外一些作者報道，其發病率占1/800～1/1000，mayo醫院的材料為1/234；我國文獻報道已超過500例。胰島素瘤可發生于任何年齡，但多見于青、中年，約74.6％的病人發生于20～59歲。男性多于女性，男女之比為1.4～2.1。

【診斷】

胰島素瘤根據典型的whipple三聯癥診斷多無困難，即：

①自發性周期性發作低血糖癥狀、昏迷及其精神神經癥狀，每天空腹或勞動后發作者；

②發作時血糖低于2.78mmol/l；

③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀可立即消失。但是，有些病人的癥狀并不典型，可做血糖測定、胰島素測定、甲磺丁脲（d860）激發試驗、胰高血糖素實驗、l-亮氨酸試驗、鈣劑激發試驗、血清c-肽測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。

由于胰島素瘤瘤體較小，位置不恒定，可做b超、電子計算機斷層掃描（ct）、核磁共振（mri）、腹腔動脈造影、選擇性門靜脈系統分段取血（spvs）、選擇性動脈注射美藍等定位診斷技術的檢查，可正確判斷腫瘤的位置。

【治療措施】

胰島素瘤的診斷一經明確，均應及早手術治療，切除腫瘤。因為長期共存反復發作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。

1.手術治療

麻醉采用全身麻醉或持續硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫院采用mason切口，據報道顯露很好。無論術前檢查中是否已確定腫瘤部位，術中均應仔細全面地探查整個胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數目、深淺以及有無肝臟轉移。為此，應作kocher切口，游離十二指腸和胰頭部；切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部；沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部；必要時還需探查有無異位胰腺。術中b超結合手術探查，可使探查更為準確。手術方式應視腫瘤部位、數目而定：

（1）單純腫瘤切除術：對淺表、體積小、單發的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。

（2）胰體尾部切除術：當腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術。

（3）胰頭部的良性胰島素瘤，可采用楔形切除法，但切緣應距腫瘤0.5～1cm。術中應避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應行胰腺空腸roux-y吻合術；如果胰管與膽總管均被損傷，則應行胰十二指腸切除術。

（4）對于雖經全面、仔細探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術，因為胰島素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進式胰尾部切除術，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發性腫瘤，應繼續切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術。對這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術。

（5）如果病理檢查證實為胰島細胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺組織。

（6）手術中注射事項：①術中強調無糖輸液和隨時監測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認為腫瘤未完全切除。③有時病理切片對良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時應仔細檢查有無肝臟或胰周淋巴結轉移，若有轉移即為惡性腫瘤。

（7）術后處理：①術后5天內每日測定血糖和尿糖，部分病人可出現術后高血糖，且有尿糖，可通過調節葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內下降。②部分病人在腫瘤切除術后癥狀重新出現，可能為多發性腫瘤術中有遺漏或術后腫瘤再生。③術后常見并發癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術后胰腺炎、膈下感染等。

2.非手術治療

（1）對少數不能手術的病人，可長期服用氯苯甲嗪（diazoxide），以抑制胰島素的分泌。增加餐次、多吃糖類也可緩解低血糖癥狀。

（2）對于惡性腫瘤，或已有肝轉移者，可采用二氧偶氮（nitrogen dioxide）或鏈脲霉素（streptozotocin），該藥對胰腺b細胞有選擇性損害，對轉移性胰島細胞癌也有一定療效。左旋門冬酰氨酶（l-asparaginase）、鏈黑霉素（streptonigrin）對惡性胰島素瘤也有作用。

【病理改變】

胰島素瘤多數為單發，約占91.4%，少數為多發性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發生率不足1%。

肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質略硬。腫瘤細胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30iu，多者達100iu（正常胰腺組織每克含胰島素1.7iu）。鏡下觀察：瘤細胞呈多角形，細胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質均勻細致，核仁一般不易見到；瘤細胞成團排列，與毛細血管關系密切，呈小結節或島狀；瘤細胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團狀，腺腔內有時可見紅染分泌物，細胞多為柱狀，核在基底部；瘤細胞還可呈片狀分布。瘤細胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有b顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細胞形態上有時難以確認，最可靠的指標是有無轉移。

胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調節，而不單純是胰島素分泌過多。在生理條件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調節維持的。血糖濃度下降時，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當血糖降至1.94mmol/l，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機制全部喪失，瘤細胞仍持續地分泌胰島素，因而發生低血糖。人體腦細胞的代謝活動幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當血糖下降時，就首先影響腦細胞代謝，而出現中樞神經系統癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。

【臨床表現】

胰島素瘤的典型臨床表現為：①陣發性發作的低血糖或昏迷、精神神經癥狀；②發作時血糖低于2.78mmol/l；③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀立即消失。這三項稱為whipple三聯征或胰島素瘤三聯癥。低血糖癥狀多于清晨、空腹、勞累后或情緒緊張時發作，間隔時間為數日、數周或數月發作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的癥狀，有的表現為慢性的低血糖癥狀，如性格改變、記憶力減退、步態不穩、視物不清，有時出現狂躁、幻覺、行為異常，以至被誤診為精神病。通常胰島素瘤病人可呈現4組癥狀：

1.交感神經興奮的表現

為低血糖引起的代償性反應，如面色蒼白、四肢發涼、出冷汗、心悸、手顫腿軟。

2.意識障礙

因低血糖所致腦細胞缺乏葡萄糖引起，如精神恍惚、啫睡、昏迷等；也可表現為頭腦不清、反應遲鈍、智力減退等。

3.精神異常

為低血糖反復發作，大腦皮層受到進一步抑制的結果，癥狀多種多樣，嚴重者有明顯的精神癥狀，有時被誤診為精神病病人，或病人反復就診于精神病院。

4.顳葉癲癇

與癲癇大發作相似，為最嚴重的精神神經癥狀，發作時知覺喪失、牙關緊閉、四肢抽搐、大小便失禁。

【輔助檢查】

一.化驗室檢查

1.空腹血糖測定

禁食15小時，空腹血糖在2.78mmol/l以下者，可確診為胰島素瘤。對一些輕癥病人，禁食可延長至24～48小時以上，以誘時發作。本病病人多在禁食15～36小時內出現低血糖癥狀，如果禁食60～72小時仍不發作，可排除胰島素瘤。

2.胰島素測定

測定病人的空腹或發作時周圍靜脈血胰島素水平,是確診為胰島素瘤的直接依據。正常人空腹周圍血胰島素水平為5～30μu/ml，平均低于24μu/ml。本病病人不僅胰島素水平顯著升高，即使在低血糖狀態下胰島素水平仍然高（可達100～200μu/ml），為本病最特異試驗。

除了空腹測定外，還可在手術中經門靜脈取血測定胰島素，方法為：手術中在辦理輸葡萄糖液前用細針穿刺門靜脈主干取血，測定血糖和胰島素水平。如門靜脈主干血的胰島素大于100μu/ml時，應考慮有胰島素瘤存在的可能，如胰島素值大于200μu/ml，可診斷為胰島素瘤。此法在診斷上的特異性優于周圍靜脈血所測定的結果；也可用于判斷胰島素瘤是否已切除完全。

3.空腹周圍靜脈血胰島素濃度與葡萄糖濃度的比值（iri/g）診斷法

病人禁食15～72小時，再檢測周圍靜脈血胰島素和葡萄糖水平，并計算胰島素（iri）和葡萄糖（g）比值。正常人iri/g小于0.3；如大于0.3可診斷胰島素瘤。本方法比單獨測定胰島素或血糖更為準確。

4.甲磺丁脲（d860）激發試驗

甲磺丁脲可刺激胰島釋放胰島素，產生持續3～5小時的低血糖。

（1）靜脈法：早晨空腹抽血測血糖后，靜脈注射甲磺丁脲（20～25mg/kg體重，溶于20ml生理鹽水中），于注射后5、15、30、45、60分鐘各測血糖1次，第2、3小時每半小時測血糖1次，觀察血糖變化。正常人在用藥后半小時血糖達最低值，1.5～2小時恢復正常。胰島素瘤病人注藥后5～15分鐘出現明顯低血糖，且2～3小時后低血糖仍不恢復。

（2）口服法：口服甲磺丁脲和碳酸氫鈉各2g，然后每半小時測血糖1次，連續5小時。正常人于服藥后1～3小時內血糖達最低值；胰島素瘤病人可早期出現血糖最低值，且持續3～5小時血糖不回升，血漿胰島素含量增高。

進行甲磺丁脲試驗時應注意以下幾點：①對d860不敏感者可出現假陰性；②空腹血糖低于2.78mmol/l時不宜做此試驗；③肝硬變病人可能引起低血糖昏迷。

5.胰高血糖素試驗

靜脈注射胰高血糖素1mg，每30分鐘測血糖和血漿胰島素水平。30分鐘內血糖迅速升高，而胰島素濃度下降；注射后1～1.5小時血糖降至正常，2小時后出現低血糖，而胰島素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/l，胰島素＞100μu/ml，即可明確診斷。正常人無低血糖表現。本試驗陽性率達80%，且較甲磺丁脲法安全，準確性更大。

6.胰島素原與胰島素比值測定

正常人胰島素原與胰島素的比值不超過25%；而胰島素瘤病人的比值增高；有惡性變時更加顯著。

7.其他試驗

l-亮氨酸試驗、鈣劑激發試驗、血清c-肽測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。

二.定位檢查

1.無創性檢查

（1）b超：由于b超檢查具有簡便、無創和費用低廉等優點，有一定的應用價值。mayo醫院報道一組胰島素瘤病人，術前b超的定位診斷率為59%。而michigan大學報道的陽性率僅為25%。因此，不能單純依靠b超進行胰島素瘤的術前定位診斷。

（2）電子計算機斷層掃描（computed tomography,ct）：在胰島素瘤的定位診斷中，ct是最廣泛應用的無創性檢查方法，且增強掃描比平掃的敏感性更高，能更好地了解腫瘤與胰腺、膽總管之間的關系。但是各家報道的陽性率也有很大差異，broughan、dunnick報道ct對胰島素瘤的定位診斷率大于60%，而mayo醫院的資料是35%，vinik等報道僅為15%。

（3）核磁共振（magnetic resonance imaging,mri）：隨著核磁共振檢查的逐步推廣，也已開始用于胰島細胞瘤的定位診斷。由于本項技術開展較晚。而胰島素瘤又十分少見，故目前尚無大宗檢查應用報道，一般認為其敏感性與ct相仿。

2.有創性檢查

（1）選擇性腹腔動脈造影：由于胰島素瘤含有豐富的血供，通過高選擇性腹腔動脈造影（脾動脈或胃十二指腸動脈），能清楚地顯示腫瘤的位置，尤其是結合運用數字減影（digital substraction angiography,dsa）等新技術，可使準確定位率更高。多數作者報道腹腔動脈造影對于胰島素瘤的定位診斷率達80%（fraker和norton84%,fulton等88%），但也有的稍低一些，僅為52%。

（2）經皮肝穿刺門靜脈系統置管分段取血（percutaneous transhepatic portal catheterization sampling,ptpc）測胰島素：本方法又稱選擇性門靜脈系統分段取血（selective portal venous sampling，spvs）其方法是經皮經肝穿刺肝內門靜脈分支，并將導管插入至脾靜脈，分段抽取胰腺引流血管的血，測量其胰島素含量。將各段的測值作一曲線，激素峰值所在的區段就是腫瘤的位置所在。應用ptpc判斷腫瘤部位具有很高的符合率，vinik和roche等報道其定位符合率分別為81%和95%，而fraker和norton的資料則達到100%。國內曾憲九等自1981年開始應用此法定位胰島素瘤，檢測的6例病人均獲得成功。

（3）術中b超：本方法對于位于胰腺頭部、位置深、體積小的腫瘤的診斷尤為適用。胰島細胞瘤9islet cell tumor）容易與周圍的胰腺實質相區別；也有助于識別腫瘤與周圍大血管、胰腺管和膽總管之間的關系。grant等對36例胰島素瘤病人進行術中b超檢查，定位診斷率為90%。

（4）選擇性動脈注射美藍（selective arterial methylene blue injection）：由于胰島細胞腫瘤能選擇性地結合美藍等生物染料，通過動脈或靜脈注射美藍，有助于尋找胰島素瘤的所在部位。fedorak等介紹在手術當天早上進行超選擇性腹腔動脈插管，將一根5.0f號動脈造影管留置在胃十二指腸動脈或脾動脈。術中將2ml消毒美藍快速注入導管，15秒鐘內整個動脈供血范圍內的組織全被染成藍色，2分鐘后，腫瘤以外的正常胰腺組織均已褪色，而腫瘤部位的染色可持續15分鐘以上。cordon報道從周圍靜脈滴注美藍（5ml/kg體重），溶于1000ml糖鹽水內，半小時注完，1小時后觀察，正常胰腺組織染色淺藍色，腫瘤則為深紅藍色。但國內少數單位進行類似檢查，卻未能取得類似結果。（實習編輯：曉東）