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低血糖的預防 馬曉偉  北京大學第一醫院

胰島素瘤指因胰島β細胞瘤或β細胞增生造成胰島素分泌過多，進而引起低血糖癥；其胰島素分泌不受低血糖抑制。低血糖癥是一組由多種病因引起的以血糖濃度低為特點的綜合征，一般以靜脈血漿葡萄糖濃度（葡萄糖氧化酶法測定）<2.8mmol/L（50mg/dl）作為低血糖癥的診斷標準；臨床癥狀和體征主要為交感神經系統興奮和中樞神經系統受抑制表現。

胰島素瘤治療方法有哪些？

1、一般治療：早期應用藥物和飲食相結合的方法，對減輕一些病人的癥狀是有效的。為了減輕癥狀，多進食碳水化合物，增加就餐次數和數量，在預期易發時間前口服或靜脈注射葡萄糖。尤其在晚間不應限制糖類吸收較慢的食物，如面包、土豆、大米較好。當低血糖發作時，用快速吸收的糖類，例如水果汁或蔗糖等。病情嚴重的，難治性低血糖病人，可持續靜脈輸入葡萄糖的治療方法。

2、胰島細胞瘤的外科治療：外科手術切除是治療胰島素瘤惟一有效的方法，一經診斷明確后，均應及早手術治療。因為反復發作的低血糖性昏迷，可使腦細胞產生不可逆的改變，故在晚期即使手術切除腫瘤，只能解決低血糖癥狀，而已出現精神方面的癥狀不能改善。Mayo臨床組對154個病人做了手術，使85%病人手術成功，病死率為5.4%，在一些未發現明確腫瘤的病人，進行胰體尾盲切成功率明顯下降，僅50%的患者病情緩解，還有部分病人未發現有原發灶或轉移灶，或因為腫瘤太小而暫不手術切除也有。在成功手術的病例中可以觀察到在手術過程中血漿葡萄糖水平升高。盡管對手術的反應多種多樣，其他因素也可改變葡萄糖水平。

胰島素瘤的診斷一經明確，均應及早手術治療，切除腫瘤。因為長期共存反復發作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。

麻醉采用全身麻醉或持續硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫院采用Mason切口，據報道顯露很好。無論術前檢查中是否已確定腫瘤部位，術中均應仔細全面地探查整個胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數目、深淺以及有無肝臟轉移。為此，應作Kocher切口，游離十二指腸和胰頭部；切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部；沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部；必要時還需探查有無異位胰腺。術中B超結合手術探查，可使探查更為準確。手術方式應視腫瘤部位、數目而定：

（1）單純腫瘤切除術：對淺表、體積小、單發的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。

（2）胰體尾部切除術：當腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術。

（3）胰頭部的良性胰島素瘤，可采用楔形切除法，但切緣應距腫瘤0.5～1cm。術中應避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應行胰腺空腸Roux-y吻合術；如果胰管與膽總管均被損傷，則應行胰十二指腸切除術。

（4）對于雖經全面、仔細探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術，因為胰島素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進式胰尾部切除術，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發性腫瘤，應繼續切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術。對這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術。

（5）如果病理檢查證實為胰島細胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺組織。

（6）手術中注射事項：①術中強調無糖輸液和隨時監測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認為腫瘤未完全切除。③有時病理切片對良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時應仔細檢查有無肝臟或胰周淋巴結轉移，若有轉移即為惡性腫瘤。

（7）術后處理：①術后5天內每日測定血糖和尿糖，部分病人可出現術后高血糖，且有尿糖，可通過調節葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內下降。②部分病人在腫瘤切除術后癥狀重新出現，可能為多發性腫瘤術中有遺漏或術后腫瘤再生。③術后常見并發癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術后胰腺炎、膈下感染等。

3、胰島細胞瘤的非手術治療：

（1）非手術治療可應用于下列情況：

①解除低血糖癥狀。

②作為術前準備。

③已有轉移而不能切除惡性胰島素瘤患者。

④拒絕手術治療或手術有禁忌證的患者。

⑤手術未找到腺瘤或切除腺瘤不徹底，術后仍有癥狀者。

（2）抑制胰島B細胞分泌的藥物：二氮嗪（氯甲苯噻嗪）、氯丙嗪、普拉洛爾（心得寧）、苯妥英鈉等。

①二氮嗪（氯甲苯噻嗪）：臨床最多用的口服藥是二氮嗪（氯甲苯噻嗪），這是非利尿類的苯噻嗪類藥物。直接作用于B細胞抑制胰島素的釋放和增加腎上腺素的分泌，對部分兒童特發性低血糖和個別糖原累積?、裥湍苎杆偕哐牵矐糜谥委熞葝u素瘤。對大部分胰島素瘤患者二氮嗪（氯甲苯噻嗪）可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治療劑量成人每天所需劑量根據其個體反應性而定，范圍為25～200mg，2～3次/d。兒童劑量為每天每公斤體重12mg。副作用為在大劑量時有惡心、嘔吐，食欲不振，水鈉潴留，白細胞下降。所以有心腦功能不全的病人應慎用，必要時可與利尿藥合用。偶發副作用包括：厭食、心律失常、多毛?？偟膩碚f，此藥比較安全，常用于特定及待手術前病人的治療方法。也用于不適于手術及惡性腫瘤轉移的病人。

②苯妥英鈉：1965年Beiten首先觀察到苯妥英鈉有升高血糖的作用，苯妥英鈉中毒時常伴有高血糖、高滲性昏迷。苯妥英鈉引起高血糖是由于抑制了胰島分泌胰島素，機制尚不明。劑量為每天300～600mg，分3次口服。臨床上胰島素瘤低血糖發作易被誤診為癲癇發作，使用苯妥英鈉治療而使部分癥狀得以緩解，導致診斷更為延誤，應引起注意。

③生長抑素：對二氮嗪（氯甲苯噻嗪）無效病例，可試用長效生長抑素類藥物。是胰島素分泌較強的抑制劑，但半衰期短，不能成為臨床有效的藥物。

A.長效生長抑素類似物8肽：最近證明，用長效生長抑素類似物8肽，對某些產生激素的腫瘤的應用，已成為胰島素瘤藥物治療的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天幾次皮下注射，對其引起激素的分泌有穩定的作用。但是，惟一長期應用此藥抑制胰島素分泌是困難的。它同二氮嗪合用可起到協同治療作用，或用做因大劑量二氮嗪產生不可緩解副作用的二線藥物。

B.奧曲肽（善得定）：奧曲肽（善得定）是一種具有廣泛抑制作用的胃腸肽，能抑制正常胰島細胞的分泌，也能抑制胰島素瘤的分泌，其劑量3次/d，每次為50～150？g皮下注射，最大劑量為3次/d，每次450？g。該藥短期使用使40%的胰島素瘤患者癥狀減輕。

（3）促腎上腺皮質激素或皮質類固醇類藥物：對減輕癥狀有一定的效果，但由于常帶來顯著的副作用，不宜常規使用。

（4）鈣離子拮抗藥：包括維拉帕米（異搏定）和地爾硫卓（硫氮革酮）等。

4、化療藥物：惡性胰島素瘤由于惡性程度低，臨床經過相對良性，即使已有轉移至肝和局部淋巴結的病例，其病程仍長達5～6年，故仍可考慮積極治療。對高齡、體弱者不能手術的惡性胰島細胞瘤病人，可采用鏈佐星素，對β細胞有溶解特性。此藥可以減少低血糖癥發作的頻率，使腫瘤變小及病人存活時間延長。然而這種藥有顯著的毒性，當全身給藥時，會產生短暫的惡心、嘔吐、腎小球損傷和肝毒性病變。其次對惡性胰島細胞瘤的治療，可試用氟尿嘧啶、光輝霉素（普卡霉素）、多柔比星、干擾素α等，均不十分理想。

（1）鏈佐霉素（streptozotozin）：是由無色鏈霉菌培養中分離出來的一種抗腫瘤抗生素，此藥通過抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，從而抑制腫瘤的生長。對胰腺B細胞有選擇性損害，對轉移性胰島細胞癌也有較好療效。劑量為20～30mg/kg體重，靜脈注射，1次/周，連續用8～10次，總量為8～10g；或每日20～30mg/kg體重，靜脈注射，連續應用5天為一療程，休息6～8周后重復。也可直接注入腹腔動脈，5～10mg/kg體重，隔天1次，連用5～10次，有50%～63%的病人經治療后腫瘤回縮，胰島素過高癥消失。但應注意對肝、腎、胰的損害，并有惡心嘔吐等副作用。

（2）替加氟（呋喃氟尿嘧啶，喃呋啶）：本藥對多數實體瘤有抑制作用，在體內能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產生抗癌作用。口服后經胃腸道吸收，1～3h血中濃度達最高峰，持續時間長于靜脈給藥?？诜┝繛?00～400mg/次，3次/d，也可由100mg開始3次/d，逐漸增加劑量。20～35g為一療程。副作用主要為腹瀉、全身無力及輕度惡心、嘔吐，皮疹或脫發等；可引起白細胞減少，故應定期檢查血象，對肝、腎功能不良者應慎用。

（3）氟尿嘧啶（5-Fu）：此藥能使核酸產生變異，阻撓核酸的生物合成，從而抑制腫瘤的生長。用量為500～750mg，靜脈滴注，1次/d，連用5天后，改為隔天1次，再連用5次。一療程量為5～15g。副作用有白細胞降低，骨髓抑制。上述化療藥物對良性胰島素瘤皆無效。（實習編輯：曉東）