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肺損傷能恢復嗎 席學莉  貴州醫科大學附屬醫院

細胞因子以及趨化因子在ali/ards發病中的作用

2.1 腫瘤壞死因子α（tnf-α）和白介素1β（il-1β）

任何損傷因素包括肺內、肺外損傷，均可通過信號分子或細胞因子激活或促進肺部炎癥。細胞因子是一類細胞外可溶性多肽物質，由炎性細胞或非炎性細胞分泌，通過與細胞膜上受體結合發揮其生物效應。細胞因子通過旁分泌和自分泌方式發揮作用，起始效應濃度可低至10-15m。

在ali/ards發病機制中，tnf-α、il-1β這些“早期反應細胞因子”的作用是什么？

多種炎性細胞因子與ali/ards的發病有關，tnf-α、il-1β具有觸發進一步炎癥反應的作用，被稱為“早期反應細胞因子”。研究發現，直接或間接肺損傷因素均能導致動物體內該類細胞因子水平立即升高。這兩種細胞因子主要由單核巨噬細胞分泌并產生相似的生物學效應。脂多糖能誘導巨噬細胞釋放這兩種細胞因子，而β腎上腺素激動劑通過上調細胞內camp水平抑制tnf-α的釋放。這些細胞因子可協同作用于內皮細胞，上調icam-1、p選擇素、e選擇素等細胞間粘附因子表達，并通過增加組織因子和纖溶酶原激活抑制因子，降低表面血栓調節因子及促進趨化因子如il-8、單核細胞趨化多肽1（mcp-1）的釋放來促進凝血。這些趨化因子主要吸引中性粒細胞，促使其從骨髓釋放并增加細胞毒效應。氣管內滴注tnf-α、il-1β能促使中性粒細胞募集到肺血管和肺泡中，證實了上述觀點。此外，這些前炎癥因子通過趨化肺纖維母細胞和上皮細胞，并通過促絲裂原效應參與損傷后修復過程。

2.2 白介素6(il-6)

除tnf-α、il-1β在ali/ards的發病機制中占重要地位外，其它類型的細胞因子也參與了肺部炎癥反應的調節。如il-6，主要由tnf-α、il-1β刺激肺泡巨噬細胞分泌，其在ali/ards患者bal中濃度很高并能促進急性期反應。ali/ards患者bal中il-6可溶性受體濃度也增高，當結合至細胞膜上的gp130受體時能促進il-6的信號傳遞。在高表達tgf-α的轉基因小鼠模型中，使用ptfe誘發急性肺損傷時發現il-6的產生明顯減少。β-腎上腺素激動劑對il-6的調節作用與上述tgf-α作用結果相似，在體內同時有內毒素作用時，il-6的產生和釋放明顯減少。因β-腎上腺素激動劑通過上調camp水平實現對tnf-α的調節，推測其對il-6的調節可能也是上調camp水平。其它調節il-6的機制研究目前主要集中在細胞內信號級聯反應。對il-6轉錄水平調節機制的研究發現，在機體對抗敗血癥的反應中il-6 mrna的產生與核轉錄因子nf-κβ、nf-il6活化有關。

2.3 白介素10（il-10）

大量細胞因子參與了ali/ards的發病過程，它們觸發并維持肺部炎癥的發生，同時也有多種抗炎因子參與肺部的抗炎反應，由于其表達量極低，其抗炎效應常不明顯。il-10作為一種抗炎因子，能有效抑制肺泡巨噬細胞釋放前炎性介質。研究發現有ards風險的患者bal中il-10水平升高對其是否發展成ards并無預測價值，而ards患者il-10水平降低則能評價其預后較差。ards患者與有ards風險者相比，bal中tnf-α/il-10比值分別為3.52，0.85，說明促炎和抗炎因子的平衡在ards發病過程中至關重要。動物實驗表明，il-10還是許多前炎癥介質的拮抗劑。在急性壞死性胰腺炎導致肺損傷的家兔模型中，用il-10激動劑it-9302處理后可明顯逆轉炎癥，減少tnf-α、il-8、粘附分子的產生，并降低血管通透性以及中性粒細胞募集、遷移。盡管il-10活化的調節機制及其在ali/ards中的抗炎機制尚不完全清楚，推測il-10降低前炎性介質的表達可能與其降解其mrna和抑制nf-κb活性有關。其它保護性抗炎因子包括許多il-6類細胞因子。il-11、ct-1以及il-6有相同的效應細胞且均能與細胞膜上的gp130受體亞單位結合發揮作用。

2.4 白介素8(il-8)

il-8的分子量約為8.0-8.4 kda，其在ali/ards患者bal中濃度明顯升高。研究發現，ali/ards患者il-8水平的升高與肺泡腔中性粒細胞數量及病死率呈正相關，提示il-8可能是ali/ards發生過程中重要的趨化因子，促使中性粒細胞向肺泡腔募集。在家兔缺血再灌注肺損傷模型中，il-8的產生與肺泡中性粒細胞的募集有關且該效應能被il-8抗體阻斷；而用il-8抗體預先處理可減輕肺損傷。值得注意的是，il-8很穩定，能抵抗蛋白酶水解及變性而保持其生物學效應。近期在ali/ards患者bal中發現有il-8與α-巨球蛋白2m（alpha 2m）形成的復合物。alpha 2m是一種主要存在于血漿中的蛋白酶抑制劑，它能調節包括il-8在內的多種細胞因子功能。alpha 2m能保護il-8免受酶降解而且不影響il-8對中性粒細胞的趨化作用。il-8穩定性的增強進一步促進了急性炎癥和中性粒細胞的聚集。早期細胞因子如tnf-α、il-1β可刺激特定細胞促進il-8的活化和釋放。調節il-8基因表達的分子機制已被闡明。當人臍靜脈內皮細胞（huvecs）暴露于低氧環境中，il-8水平增加，且呈時間依賴性，其機制與nf-κb的活性增加促進il-8 mrna的轉錄有關。在給予il-8抗體后能降低il-8水平。

2.5 巨噬細胞炎性蛋白（mip）

mip同il-8均是c-c家族趨化因子，主要由巨噬細胞分泌。類似于其它c-c家族趨化因子，mip的產生受上游細胞因子tnf-α、il-1β調節，主要功能是趨化中性粒細胞。研究發現，bal中mip濃度在ali/ards時升高，其水平與ali/ards持續時間無關，而與肺損傷程度相關。大量不同刺激因素可增強mips基因表達活性及蛋白合成。在誘導的小鼠肺部急性炎癥中，發現早期肺泡腔中性粒細胞浸潤同時伴有呈時間依賴性的mip-1、mip-2基因表達增加；相同作用條件下可檢測到小鼠肺部的轉錄因子如nf-κb、creb活性。mips活性和產量增高的同時伴隨轉錄因子的活化提示其產生機制可能與后者有關。內毒素、出血誘發白細胞減少癥小鼠的肺損傷模型中，nf-κb活性以及tnf-α、il-1β、mip-2產生均明顯降低。ccr1 mip-1α受體基因敲除小鼠對繼發于急性胰腺炎的肺損傷有明顯的保護作用。無論在何種刺激因素作用下，如lps、出血、胰腺炎、高氧、臭氧、機械通氣、胃酸吸入等，均可導致mips、il-8以及細胞因子如tnf-α、il-1β的快速激活和釋放，其產生依賴與核轉錄因子如nf-κb、creb的活化。這些趨化因子均通過募集中性粒細胞、增加毛細血管通透性、促進粘附分子表達發揮作用。mips特異性抗體可減弱上述效應，使轉錄因子和上游細胞因子生成減少并產生抗炎因子。mip活化也可能存在其它機制，如致病因子可先作用于ali/ards早期反應因子，然后激活下游產物如il-8、mip。

2.6 其他

在ali/ards患者bal中增加的趨化因子還包括白三烯b4（ltb4）、血小板活化因子（paf），它們能促使中性粒細胞向肺泡腔游走，這些因子的產生均與磷脂酶a2（pla2）有關，在細胞損傷后，組成細胞膜的磷脂在pla2的作用下分解為ltb4和paf。與非ali/ards原因引起的休克患者比較，ali/ards患者休克時血漿中pla2濃度是對照組的20倍。（實習編輯：悅木）