【概述】

心功能不全被定義為由不同病因引起的心臟舒縮功能障礙，發展到使心排血量在循環血量與血管舒縮功能正常時不能滿足全身代謝對血流的需要，從而導致具有血流動力異常和神經激素系統激活兩方面特征的臨床綜合征。有心功能不全綜合征或心力衰竭綜合征之稱。泵衰竭原指急性心肌梗塞時的左心衰竭，現對不同病因引起的心臟泵血功能障礙，有人統稱之為泵衰竭，傳統概念認為心功能不全患者均有器官瘀血的癥狀，因而又稱為充血性心力衰竭。新概念認為心功能不全可分為無癥狀與有癥狀兩個階段，前者有心室功能障礙的客觀證據(如心左室射血分數降低)，但無典型充血性心力衰竭的癥狀，心功能尚屬nyha(紐約心臟病學會)i級，是有癥狀心力衰竭的前期，如不進行有效治療，遲早會發展成有癥狀心功能不全。據心功能不全發生的緩急，循環系統代償程度的差別，臨床還有急性心功能不全、慢性心功能不全和代償性心功能不全等不同表現。近年來心室舒張功能測定技術發展，有可能區別心室收縮功能障礙為主和心室舒張功能障礙為主所致的心功能不全，因而還將心功能不全分為收縮性心功能不全和舒張性心功能不全。慢性原發性心肌病變和心室長期壓力或容量負荷過重，可分別引起原發性或繼發性心肌舒縮功能受損。在早期，通過代償調節，尚能使心室每搏排血量(心搏量)和每分排血量(心排血量)，滿足休息和活動時組織代謝的需要；在后期，即使通過充分代償調節已不能維持足夠的心搏量和心排血量。前者稱為慢性心功能不全(chroniccardiacinsufficiency)的代償期，亦稱潛在性、代償性或無癥狀性心功能不全；后者稱為慢性心功能不全的失代償期，亦稱失代償性心功能不全。由于慢性心功能不全的失代償期大多有各器官阻性充血(或瘀血)的表現，因而通常稱為充血性心力衰竭，亦稱有癥狀性心力衰竭。

 

【診斷】

典型的心力衰竭診斷并不困難。左側心力衰竭的診斷依據為原有心臟病的體征和肺循環充血的表現。右側心力衰竭的診斷依據為原有心臟病的體征和體循環瘀血的表現，且患者大多有左側心力衰竭的病史。

值得注意的是心力衰竭的早期診斷。早期心力衰竭患者癥狀可不明顯，常能自由活動，堅持工作，勞力性氣促和陣發性夜間呼吸困難是左側心力衰竭的早期癥狀，但常不引起注意，并常因白天就診時缺少陽性體征而被忽視，如不詳細詢問病史、不仔細檢查、未發現舒張期奔馬律及x線典型表現，易被漏診。頸靜脈充盈和肝腫大是右側心力衰竭的早期癥狀，易被忽視，如一般體檢不易注意頸靜脈，心力衰竭時肝腫大多在劍突下，肋緣下不能觸及，即使發現肝腫大也常因不伴氣促、水腫而不考慮心力衰竭，不注意檢查肝頸靜脈返流等。心力衰竭的某些癥狀和體征也見于其它疾病。因此心臟病患者的氣促、水腫和肝腫大等也不一定都是心力衰竭所致。如勞力性氣促可由阻塞性肺氣腫、肺功能不全、肥胖或身體虛弱引起。夜間呼吸困難也可由支氣管哮喘發作引起。肺底濕羅音可由慢性支氣管炎、支氣管擴張或肺炎引起。心力衰竭引起的濕羅音大多為兩側對稱性的，偶見于單側、或僅有哮鳴音。下肢水腫可由靜脈曲張、靜脈炎、腎臟或肝臟疾病、淋巴水腫等所致，還可在久坐或月經前后、妊娠后期發生；婦女原因不明性下肢水腫亦不少見。另外，心力衰竭時可因長期臥床液體積聚在腰骶部而不發生下肢水腫。肝腫大可由血吸蟲病、肝炎、脂肪肝引起。頸靜脈充盈可由肺氣腫或縱隔腫瘤壓迫上腔靜脈引起。胸水可由胸膜結核、腫瘤和梗塞引起；腹水也可由肝硬化、低蛋白血癥、腹膜結核、腫瘤引起。

 

心力衰竭時常伴心臟擴大，但正常大小的心臟也可發生心力衰竭，如急性心肌梗塞。肺氣腫時心臟擴大可被掩蓋；心臟移位或心包積液又可被誤認為心臟擴大。可見，為了正確診斷心力衰竭，避免漏診和誤診，必須詳細詢問病史，仔細檢查，結合心臟病和心力衰竭的癥狀和體征，進行綜合分析。

【治療措施】

近年對收縮性心力衰竭的防治有重大進展。評價療效的方法除根據癥狀、血流動力效應、運動耐量和生活質量的改善外，還增加了長期治療的安全性、病死率、生存期、神經激素系統激活程度等指標。在防治的對策上日益強調預防心力衰竭的形成和發展的重要性。對無癥狀的和輕度有癥狀的心力衰竭，主張用血管緊張素轉換酶抑制劑(acei)治療以改善預后；對重度有癥狀的心力衰竭亦宜用acei聯合利尿劑和(或)地高辛治療，以減輕癥狀、減少致殘和延長生存期。具體防治措施包括：(一)病因的防治

風濕性心瓣膜病在我國仍屬慢性心力衰竭的常見病因。應用青霉素治療鏈球菌感染，已使風濕熱和風濕性心瓣膜病在發達國家基本絕跡。擇期手術治療風濕性心瓣膜病，有效地控制高血壓以及積極防治冠脈病變與心肌缺血等病因治療；消除心力衰竭的誘因如控制感染、避免體力過勞和精神應激等。可預防心力衰竭的發生。

 

(二)收縮性心力衰竭的治療

1.減輕心臟負荷包括減少體力活動和精神應激。嚴重者宜絕對臥床休息，在心功能逐步改善過程中，適當下床活動，以免臥床休息過久并發靜脈血栓形成或肺炎。此外，應注意解除精神負擔，必要時給予小量鎮靜劑。

2.限制鈉鹽攝入適當限制日常飲食中的鈉鹽攝入量，食鹽量2～5g，忌鹽腌制食物。應用利尿劑引起大量利尿時，鈉鹽限制不宜過嚴，以免發生低鈉血癥。

3.利尿劑的應用利尿劑通過抑制腎小管不同部位na+重吸收，或增加腎小球na+濾過，增進水、na+排出，從而降低心室充盈壓，減輕肺循環和(或)體循環瘀血所致臨床癥狀，其療效肯定，但對心力衰竭整體過程的影響(如生存率等)不明，長期應用利尿劑理論上可能產生下列不良作用：①降低心排血量，從而激活ras，血漿腎素和醛固酮增高。②導致低鉀血癥。③降低糖耐量。④導致高尿酸血癥。⑤導致高脂血癥。⑥導致室性心律失常。目前利尿劑屬治療心力衰竭伴水、鈉潴留患者的一線藥物，大多與其他心力衰竭治療藥物(如地高辛、ace抑制劑)聯合應用，單純舒張性心力衰竭者利尿劑宜慎用。

 

常用的利尿劑有：

(1)噻嗪類和氯噻酮利尿劑(表1)：作用于遠曲小管近端和袢升支遠端，抑制該處na+重吸收。利尿作用強度中等。腎小球濾過率低于30ml/min時，利尿作用明顯受限，因而不適合治療嚴重心力衰竭(腎血流量明顯減少)或伴慢性腎功能不全的患者。其中美托拉宗(metolazone)與氫氯噻嗪等制劑不同，利尿作用在腎功能減退時也不減弱，作用部位除遠曲小管和袢升支遠端外，可能還作用于近曲小管，利尿期長，一次劑量可維持利尿作用12～24小時，與呋塞米聯用，利尿效果極佳，對伴腎功能不全的患者，非常有效。

(2)袢利尿劑(表2)：作用于髓袢升支粗段，抑制該處cl-和na+的重吸收，使到達遠端小管的尿液含na+量高，大量na+與水排出體外，利尿作用強，其中以呋塞米(furosemide)最常用，其次為布美他尼(bumetanide)。袢利尿劑的利尿效應與單劑劑量密切相關，在未達到其最高極限前，劑量愈增大，利尿作用愈強。腎小球濾過率很低時，給予大劑量(如呋塞米500～1000mg)仍有促進利尿的效果。靜脈注射的效果優于口服。

 

制劑名劑量(mg)作用期iv(單劑)口服(/d)iv口服(h)呋噻米(速尿furosemide)20～4020～4015min～7h1～7布美他尼(丁脲胺bumetanide)0.5～10.5～1--依他尼酸(ethacrynicacid)5025～5015min～7h1～7(3)保鉀利尿劑(表3)：作用于遠曲小管遠端na+-k+交換段，對抗醛固酮促進na+-k+交換的作用，或直接抑制na+-k+交換，增加na+排出而減少k+-h+分泌與排出。利尿作用弱，大多與上述兩類利尿劑聯合應用，以加強利尿效果并預防低鉀血癥。不宜與氯化鉀聯用，腎功能不全者慎用。保鉀利尿劑一般不與acei合用，以免引起高鉀血癥。然而由于螺內酯在受體水平拮抗醛固酮，能有效地抑制醛固酮對心腎的不良效應，減輕心肌間質增生，降低心臟負荷，近來有報導對袢利尿劑與acei聯用療效欠佳的心力衰竭患者，尤其是acei的治療劑量受患者低血壓或腎功能因素等限制，且醛固酮水平持續增高者，在密切隨訪血鉀和腎功能的條件下，加用小劑量螺內酯，可能減輕心力衰竭癥狀。

 

制劑名劑量(mg/d)作用期螺內酯(spirolactone)25～753～5d阿米洛利(amiloride)2.5～7.54～5d氨苯喋啶(triamterene)50～1008～12d各類利尿劑的治療劑量見表1、2、3。

合理應用利尿劑：

(1)利尿劑適用于有左或右心室充盈壓增高表現的患者，如頸靜脈充盈伴靜脈壓增高，肝腫大伴肝頸返流陽性，勞力性或夜間陣發氣促，肺瘀血，肺水腫以及心原性水腫等。

(2)急性心力衰竭伴肺水腫時，靜脈推注袢利尿劑(呋塞米)是首選治療。其靜脈擴張作用可在利尿作用出現前迅速減輕前負荷與癥狀。

(3)輕度鈉潴留患者應用噻嗪類利尿劑常可獲得滿意療效，中度以上鈉潴留患者多需應用袢利尿劑。起始先試小劑量間斷治療，如每周2～3次，利尿效果不滿意時，再增加劑量和(或)連續服用，病情減輕后再間斷給藥。定期測體重可及時發現隱性水腫，以調節利尿劑用量。連續利尿應注意預防低鉀血癥，可聯用保鉀利尿劑。

(4)重度心力衰竭或伴腎功能不全的患者，宜選用袢利尿劑，也可聯用袢利尿劑和美托拉宗。注意大量利尿所致并發癥。

 

(5)頑固性水腫大多聯合應用利尿劑，如大劑量袢利尿劑和噻嗪類、保鉀利尿劑聯用，間斷輔以靜脈推注袢利尿劑。噻嗪類或袢利尿劑與acei聯用，可減少利尿劑引起低鉀血癥和ras系統激活等副作用，降低耐藥性發生率。聯用時應密切觀察血壓、血容量、腎功能與血電解質改變。

利尿劑治療引起的并發癥：

(1)低鉀血癥：多見于噻嗪類或袢利尿劑連續應用或大量利尿后。腎小管na+重吸收受抑制使到達遠曲小管，na+-k+交換段尿液的含na+量明顯增高，k+-na+交換相應增加，k+排出也增多。與保鉀利尿劑或acei聯用，進食含k+豐富的飲食如果汁、香蕉、柑、桔、干棗、蔬菜等或適當補充鉀鹽，可預防低鉀血癥的發生。出現低鉀血癥時，可改用保鉀利尿劑，每日觀察血鉀變化，血鉀恢復正常后停用。

(2)低鈉血癥：多見于大量利尿并嚴格限制na+攝入的患者，可并發失水和酸中毒。患者水腫消退，但出現軟弱、少尿、體位性低血壓、肌肉痙攣以及氮質潴留等，尿比重高，即所謂缺鈉性低鈉血癥，可由過度利尿、嘔吐或發熱等誘發。輕者增加鈉鹽攝入即可使癥狀緩解，重者可能需要靜脈補充高滲鹽水。低鈉血癥還可能為稀釋性，患者水腫明顯，體內總na+量實際上不僅不低，大多反而增高，但由于腎稀釋功能受限，體內水潴留，而形成“稀釋性低鈉血癥”，可伴低鉀和代謝性堿中毒，尿比重低。治療可限制攝入水量，使低于每日尿量與不顯性失水量的總和(約1000ml或以下)，同時糾正低血鉀和代謝性堿中毒，禁忌補充鈉鹽。

 

(3)代謝性堿中毒：利尿劑治療時大量cl-排出，且k+、h排出增多，加以利尿使細胞外液容量減少后，血hco-3濃度相對增高，可引起代謝性低cl-、低k+性堿中毒。聯用保鉀利尿劑可防止其發生。

(4)低血容量：大量利尿可引起血容量過度降低，心排血量下降，血尿素氮增高。患者皮膚彈性減低，出現體位性低血壓和少尿。間斷利尿或大量利尿后補充適量液體，可預防其發生。

(5)長期服用噻嗪類利尿劑還可能并發高尿酸血癥、高脂血癥和糖耐量降低。

(6)大劑量袢利尿劑可能引起耳聾，大多可逆，少數不能恢復。

(7)螺內酯長期服用可致男子女性型乳房、陽萎、性欲減退和女子月經失調。

4.正性肌力藥物的應用由于慢性心力衰竭患者心肌收縮性減弱，改善心肌收縮功能曾被認為是心力衰竭的首要治療。正性肌力藥物能使心室功能曲線左上移，增加每搏作功，降低心室充盈壓，從而使擴大的心臟縮小。雖然在增加心肌收縮的同時也增加心肌能量消耗，但擴大的心臟縮小后，其心肌氧耗和冠脈血供分別較心臟擴大時降低和改善，心肌能量供需的不平衡因而并不加重，甚至有所減輕。正性肌力藥減輕癥狀、改善運動耐量和心功分級的效果明顯，但多中心隨機對照慢性心力衰竭患者長期臨床治療試驗結果表明除洋地黃外，大多具有增高病死率與室性心律失常發生率的傾向。acei則不僅減輕癥狀、改善運動耐量和心功分級的效果更顯著，且能降低病死率和病殘率。因而大多數臨床醫師選用acei作為與利尿劑聯用，以治療竇性心律的慢性心力衰竭患者。

 

正性肌力藥物有：

(1)洋地黃糖甙類：洋地黃糖甙治療伴室上性快速心律失常的心力衰竭患者的療效肯定。但對呈竇性心律、心臟擴大不明顯的輕度心力衰竭(心功能ⅱ級)患者的療效曾有爭議，對洋地黃治療的安全性也曾提出質疑。80年代后期，眾多前瞻性隨機對照的大系列臨床治療試驗結果支持地高辛和利尿劑聯用，或地高辛、利尿劑和擴血管藥物聯用有利于改善大多數中、重度和部分輕度慢性心力衰竭患者(包括竇性心律的患者)的癥狀，地高辛改善運動耐量的效應至少與磷酸二酯酶抑制劑相似，略遜于acei。90年代兩項前瞻性隨機對照的地高辛臨床治療試驗結果進一步證實了地高辛治療心功能ⅱ～ⅲ級、呈竇性心律的收縮性心力衰竭患者有效。所用地高辛的治療劑量為平均0.370～0.375mg/d，停藥前地高辛血清濃度(服地高辛后24h測定)為0.9～2.0ng/ml。

1)作用機制：洋地黃類藥物直接作用于心肌na+，k+-atp酶，使酶失活，na+外流和k+內流因而減少。細胞內na+增高，促使肌漿網釋放ca++與na+交換，從而增強心肌收縮力。洋地黃的正性肌力作用可使正常心臟心肌耗氧量增加，而心室肌應力和心率的改變不明顯。對心力衰竭患者，洋地黃的正性肌力作用一方面使心肌氧耗增高，另一方面又使心搏量增加，心室容積縮小，室壁應力降低，同時心率明顯減慢，心肌氧耗因而明顯減少。其綜合結果是心肌總耗氧量降低，心肌工作效率提高。

 

洋地黃類藥物還影響心肌細胞的其它電生理特性。治療量洋地黃略降低竇房結自律性，減慢房室傳導，降低心房肌的應激性，縮短心房肌不應期而延長房室結不應期。中毒量則使竇房結自律性明顯降低，房室交接處和希-浦傾野系統舒張期除極加強，后除極振蕩形成或振幅增大，自律性增強；還使竇房結-心房與房室間以及心房內傳導減慢，心房肌、房室結和心室肌不應期延長。中毒量所引起的電生理改變是沖動形成異常、沖動傳導異常或兩者聯合所致心律失常的基礎。

洋地黃還通過自主神經系統作用于心肌，其擬迷走神經作用使竇性心律減慢、房室傳導減慢、心房異位起搏點自律性降低、心房肌不應期縮短，阿托品可解除上述擬迷走神經作用。近年來重視洋地黃恢復心力衰竭患者心臟壓力感受器對交感中樞傳出沖動的抑制作用，從而減輕交感神經系統和ras激活程度，降低血漿去甲腎上腺素與腎素活性，增高心率變異性。

2)合理應用：洋地黃作為首選藥物的適應癥是呈室上性快速心律失常的中、重度收縮性心力衰竭，包括擴張型心肌病、二尖瓣病變、主動脈瓣病變、陳舊性心肌梗塞以及高心病所致慢性心力衰竭。在利尿劑與acei聯合治療的基礎上加用地高辛可進一步降低心力衰竭惡化率。

 

下列情況慎用洋地黃：①急性心肌梗塞早期出現心力衰竭，除非伴室上性快速心律失常，否則大多不用洋地黃。②肺心病伴急性呼吸功能衰竭，除非伴室上性快速心律失常，否則不用洋地黃治療。洋地黃易致心律失常，對紊亂房性心動過速的療效不佳。③嚴重二尖瓣狹窄伴竇性心律并發肺水腫者，洋地黃不能緩解癥狀，還可通過增強右室排血，加重肺瘀血。

禁忌證：①洋地黃過量或中毒。洋地黃過量或中毒的表現之一是心力衰竭癥狀加重，常被誤診為劑量不足而盲目增加洋地黃量，甚至因而致死。②肥厚梗阻型心肌病并發心力衰竭的病理生理機制為心室舒張不全與收縮過度，因而屬單純舒張性心力衰竭。洋地黃不能改善心室舒張功能，其正性心縮作用可使流出道梗阻加重，因而除并發心房顫動或其它房性快速心律失常外，不宜用洋地黃治療。③房室傳導阻滯。部分或完全性房室傳導阻滯都屬于洋地黃應用的禁忌癥。但如并發急性肺水腫，來不及安置人工心臟起搏器治療時，可在嚴密觀察下試用快速作用的洋地黃制劑，并在病情許可時安置起搏器。起搏器安置后仍有心力衰竭表現的患者，可以加用洋地黃治療。④室性過早搏動(室早)和室性心動過速(室速)曾被列為洋地黃應用的禁忌癥。但由心力衰竭引起的室早或室速，以及因室早或室速而加重的心力衰竭，如能排除洋地黃過量，則洋地黃治療可中斷上述的惡性循環。

 

預防性用藥：已證明對尚能維持代償功能、但已增大或肥厚的心臟，使用洋地黃也能提高心肌工作效率，因而有主張在特殊條件下用洋地黃預防心力衰竭的。如①準備進行心內手術的患者，術前洋地黃預防治療。為避免手術完畢直流電復律時并發嚴重室性快速心律失常，一般于術前兩日停用。②縮窄性心包炎、心包剝離術前用洋地黃可預防術后嚴重心力衰竭和心原性休克。

3)制劑：洋地黃制劑可分為作用緩慢和作用快速兩大類。前者臨床應用逐漸減少，其中洋地黃葉已基本不用。作用快速類制劑的作用起始快，持續時間短，在體內代謝和排泄均快，血清半衰期短，適用于急性或慢性心力衰竭。常用口服制劑為地高辛，靜脈注射制劑有毛花甙c、毒毛花甙和地高辛。其中毒毛花甙作用最快，靜脈注射后7小時內血藥濃度可自12mg/ml迅速下降至0.3mg/ml以下。7小時以后的半衰期約為22小時。作用開始和到達高峰的時間均較毛花甙c和地高辛快。毛花甙c的半衰期與地高辛相似，約1.5天。口服地高辛的體內半衰期約1.5天，口服后80%～85%在腸道內吸收。與血清蛋白結合較少，主要經腎臟排泄，每日清除率與體存量成一定比例，腎功能障礙時排泄減少。

 

4)給藥方法：以往強調首先在短期內給“洋地黃化”或“飽和”量，即短期內給予最大劑量，洋地黃中毒的發生率可達20%。現已證實洋地黃的療效與劑量呈線性相關，每日給予小劑量，經過5個半衰期(毒毛花甙4～5天，地高辛與毛花甙c6～8天)，血漿濃度也可達到穩定的治療量水平。可見除急性情況需要在5個半衰期以前獲得療效者外，一般每日給予維持量即可。為使洋地黃制劑較早出現療效，可選用毛花甙c或地高辛，先給負荷量繼以維持量，負荷量可分次給予。三日內用過地高辛的，一般不用負荷量，但如病情需要，可小劑量分次給藥，并密切觀察療效及毒副作用。對急性左心衰竭和心室率快速的房性快速心律失常(伴或不伴心力衰竭)患者，宜將負荷量一次給予。急性心肌梗塞、急性心肌炎、肺心病、粘液性水腫或貧血等引起的心力衰竭，負荷量不宜過大，并應分次給予。腎功能不全者禁用負荷量。

負荷量后是否需要繼續應用維持量，維持多久，隨病情而異。如洋地黃治療后心力衰竭緩解，而心力衰竭的病因或誘因(如敗血癥、妊娠或分娩、大量輸液或輸血等)已消除的，不必繼續給予維持量。慢性心力衰竭患者基本病因難以根除的，或伴心房顫動或心房撲動且心室率隨運動顯著增快的，應長期甚至終身服用洋地黃維持量。維持量應能在負荷量后或不用負荷量時維持血漿洋地黃治療濃度，其劑量個體差異很大。不同患者間可有較明顯差別，即使同一患者在不同條件下也可有所不同。常需仔細記錄每日用藥量，結合心功能改善表現和有無洋地黃中毒反應來衡量，并根據不同情況，隨時調整。常規應用的各種洋地黃制劑的維持量。

 

制劑給藥途徑作用時間負荷量平均每日維持量開始高峰持續消失劑量給藥法洋地黃葉口服2～4h8～12h4～7d2～3周0.7g3次/d，每次0.1g(首劑0.2g)共2d0.05g洋地黃毒甙口服2～4h8～12h4～7d2～3周0.7mg3次/d，每次0.1mg(首劑0.2mg)共2d0.05mg地高辛口服1～2h4～12h1.5mg3次/d，每次0.25mg共2d0.25～0.5mg靜脈10min第一峰30～60min1～2d3～6d0.75mg首劑0.25～0.5mg，4～6h后可再注射0.25mg第二峰4～6h毛花甙c靜脈10min1～2h1～2d3～6d0.8mg首劑0.8mg或開始0.4mg，2～4h后再注射0.2～0.4mg毒毛花甙k靜脈5min1h1～2d2～3d0.25～0.5mg首劑0.25mg，必要時可在2h后再注射0.125mg心電圖有助于判斷洋地黃過量或不足。心房顫動或心房撲動伴心室率超過100次/min的，大多表示洋地黃量不足；而心室律規則且增快如交接處心動過速，或心室律規則但減慢如交接處心律，或有多形室性過早搏動呈二聯律的，則表示洋地黃中毒；靜息時心室率60～70次/min，運動后不超過90次/min的，常表示維持量適當。竇性心率不能很好地反映洋地黃用量，如肺心病、急性心肌炎和甲狀腺功能亢進等病變本身可引起竇性心動過速，不能作為洋地黃不足的依據。

 

對病情危重而一時難以判斷是用量不足還是過量的患者，可在嚴密觀察下試用毛花甙c0.2mg靜脈注射，仔細觀察用藥后反應，1～2h后用量不足的患者可見療效，而足量或過量的患者則可能出現中毒反應。

許多因素影響洋地黃的療效。它們有些可影響患者對洋地黃的耐受量；有些則改變洋地黃在體內的吸收、代謝和排泄過程。

早產兒、新生兒和老年人對洋地黃的耐受性差，重度或彌漫性心肌病患者，粘液性水腫患者的耐受量亦低，給藥時劑量宜偏小，并應警惕發生毒性反應。低血鉀、低血鎂、高血鈣易致洋地黃中毒，因而大量利尿時不宜給洋地黃負荷量，洋地黃治療的同時不給予鈣鹽。腎功能受損可影響地高辛、毛花甙c和毒毛花甙k清除，直流電復律可誘發洋地黃毒性反應而引起嚴重室性心律失常，治療時均應注意。

考來烯胺可阻斷洋地黃毒甙的體內腸-肝循環，苯巴比妥、保泰松和苯妥英可促進洋地黃毒甙的肝臟代謝，均使洋地黃毒甙的半衰期縮短、利血平和高血鉀可減少洋地黃和心肌的結合，輕瀉藥和抗生素可影響洋地黃的吸收，甲狀腺功能亢進時洋地黃的代謝和清除均加速。奎尼丁、胺碘酮、鈣通道阻滯劑等可增高血清洋地黃濃度，用藥時均應加以考慮。

 

5)洋地黃毒性反應：自不采用洋地黃化或飽和量的給藥方法以來，洋地黃的致命性毒性反應及其致死率已明顯降低。地高辛等作用迅速類洋地黃制劑的中毒反應主要為心律失常，胃腸道反應較少見。如能重視并警惕易致中毒的情況，則毒性反應發生率可顯著降低。

常見的洋地黃中毒表現有：①胃腸道反應。納差、惡心、嘔吐，應與心力衰竭本身或藥物(如氯化鉀、氨茶堿、氨苯蝶啶等)引起的胃腸道反應鑒別。心力衰竭好轉時或增加洋地黃劑量過程中出現的胃腸道反應，排除其他藥物影響后，應考慮為洋地黃毒性反應。②心律失常。洋地黃中毒可引起各種心律失常，心臟病和心力衰竭本身也能引起多種心律失常，必須仔細鑒別。服用洋地黃過程中心律突然轉變，是診斷洋地黃中毒的重要依據。如心率突然顯著減慢或加速，由不規律轉為規律，由規則轉為特殊的不規則等。對洋地黃中毒具有診斷價值的特征性心律失常為：多形室早呈二聯律，尤其是發生在心房顫動基礎上；心房顫動伴完全性房室傳導阻滯與房室交接處心律；心房顫動伴加速的交接處自主心律呈干擾性房室分離；心房顫動頻發交接處逸搏或短陣交接處性心律；房性心動過速伴房室傳導阻滯；雙向性交接處性或室性心動過速和雙重心動過速。洋地黃引起不同程度的竇房和房室傳導阻滯也頗常見，心房顫動和撲動則較少見，而束支傳導阻滯則尚未見報道。目前認為并行收縮心律非洋地黃中毒所致。室性過早搏動呈二聯律雖然常見于洋地黃中毒，但亦常見于其它情況，因而不能以此診斷洋地黃中毒。同樣，應用洋地黃過程中由竇性心律轉為房性心動過速伴房室傳導阻滯是洋地黃中毒的特征性表現，但以洋地黃制劑治療房性心動過速引起的房室傳導阻滯，則是預期的洋地黃治療作用，并非中毒表現，應區別對待。③神經系統表現。可有頭痛、失眠、憂郁、眩暈、甚至神志錯亂。④視覺改變。可出現黃視或綠視。

 

用放射免疫法測定血清地高辛含量，作為判斷其用量和毒性反應的參考，其臨床價值因地高辛中毒組與非中毒組間血清地高辛濃度有重疊而受限制。地高辛有微弱的抗原性，與蛋白質結合可形成抗原復合物，從而產生抗體。通過測定地高辛-抗體，可以了解血清地高辛含量。地高辛中毒組的血清地高辛濃度較非中毒組明顯增高，但組間有重疊現象。一般認為血清地高辛濃度<0.5ng/ml或>2.5ng/ml，可分別反映地高辛量不足和中毒，血清濃度在兩者之間的難以定論。其次，血清地高辛濃度測定應在給藥后至少6h進行，也有在給藥后24h測定的，測定時間無統一標準，可能影響結果的判斷。總之，單憑血清測定判斷地高辛不足或中毒，并不十分可靠，應結合臨床及心電圖判斷。

毒性反應的處理一旦作出毒性反應的診斷，應立即停藥。輕度毒性反應如胃腸道、神經系統和視覺癥狀、i度房室傳導阻滯、竇性心動過緩和偶發室早等心律失常表現，停藥后均可自行緩解。地高辛中毒癥狀大多在24小時內消失。應仔細尋找并去除中毒的誘因，如低血鉀誘發的心律失常，除補充鉀鹽外，應立即停用排鉀利尿藥。

 

洋地黃中毒所致心律失常的特殊藥物治療包括：①苯妥英。可能是治療洋地黃中毒所致各種過早搏動和快速心律失常的最安全有效的藥物。作用快速且副作用較少，因而已取代鉀鹽作為洋地黃中毒的主要藥物。室速時苯妥英較鉀鹽更適用。洋地黃治療患者必需緊急直流電復律時，也常在復律前給苯妥英，預防復律可能引起的室性快速心律失常。首劑125～250mg(以注射用水20ml稀釋)，靜脈注射，2～3分鐘注完。無效時可每5～10分鐘靜脈注射100mg，共2～3次。大多數患者靜脈給藥后5分鐘內心律失常緩解，療效可持續5分鐘～6小時不等。靜脈給藥使心律失常轉復后，可每6h口服50～100mg，維持2～3日。苯妥英偶有抑制呼吸，引起短暫低血壓和嗜睡等副作用，應注意觀察，同時心電圖監測心律失常。②鉀鹽。治療洋地黃毒性反應引起的各種房性快速心律失常和室早有效，腎功能衰竭和高血鉀患者禁用鉀鹽治療。竇性心律伴房室傳導阻滯、心房顫動伴交接處性逸搏或完全性房室傳導阻滯等洋地黃毒性反應所致緩慢心律失常，亦不宜用鉀鹽治療。口服氯化鉀多用于治療偶發室早，常用劑量為3～4g/d，分次服用。靜脈滴注氯化鉀常用于治療頻發室早(尤其是多形室早呈二聯律)和各種房性心動過速，一般以1g氯化鉀加入5%葡萄糖液300ml內，2～3小時滴完。前半滴速可稍快，后半則宜減速，同時心電圖監測心律失常與高血鉀。心律失常糾正或出現高血鉀心電圖表現時立即停藥。多數患者在滴完1g左右時心律失常消失，轉復為竇性心律，此時可改為口服氯化鉀維持。③其他。維拉帕米、普萘洛爾對洋地黃中毒引起的室性和室上性心動過速有效，但可使心肌收縮減弱，血壓下降，因而不宜常規應用。利多卡因治療洋地黃中毒所致室性快速心律失常有一定療效。阿托品靜脈注射常用于治療洋地黃中毒引起的ⅱ度或ⅱ度以上的竇房或房室傳導阻滯，如心室率慢則宜給予臨時心室起搏。異丙腎上腺素在洋地黃中毒時易誘發室性心律失常，因而不適宜于治療洋地黃中毒所致緩慢心律失常。④洋地黃特異性抗體。地高辛fab抗體片段對洋地黃中毒所致各種心律失常有特效，作用迅速可靠，已經國內外動物實驗和臨床應用證實，偶有加重心力衰竭的副作用。

 

(2)camp依賴性正性肌力藥：衰竭心肌細胞內camp水平低，提高細胞內camp濃度從而促進ca++內流，增強心肌收縮曾被認為是恢復衰竭心肌收縮功能，治療心力衰竭的安全有效方法。

1)β受體激動劑：與心肌細胞膜上的β受體結合，通過受體-g蛋白-腺甙環化酶(rgc)復合體激活腺甙環化酶，催化atp產生camp，后者促使心肌蛋白和phospholamban磷酸化，從而使ca2+通道開放，ca2+內流增多，增強心肌收縮性。除正性肌力作用外，β受體激動劑還作用于外周血管和冠狀循環，并有益于心室舒張。制劑：靜脈用β受體激動劑多巴胺和多巴酚丁胺，前者小劑量激動多巴胺受體，中等劑量激動β1和β2受體，分別擴張腎血管使尿量增多與增強心肌收縮，擴張外周血管，能顯著改善心力衰竭患者的血流動力學異常。多巴胺的潛在α1受體激動作用僅在大劑量時出現，在大多數患者可以避免。多巴酚丁胺的致心動過速效應較輕，且無或僅有輕微血管收縮作用。二者均需靜脈給藥，常規劑量2～10μg/(kg·min)，對低心排血量、高充盈壓和低血壓的急、慢性心力衰竭患者均有顯著效果。連續滴注超過72小時，可能出現耐藥性，因而大多間歇靜滴。院外間歇靜滴較大劑量多巴酚丁胺長期治療重度心力衰竭患者的隨機對照臨床試驗結果顯示，患者癥狀與運動耐量改善顯著，但室性心律失常發生率與死亡率明顯增高。少量文獻報導晚期心力衰竭患者院外長期小劑量間歇靜滴多巴酚丁胺，有益于改善癥狀。口服β受體激動劑，不論β1受體或β2受體激動劑或多巴胺合并β受體激動劑(如普瑞特羅prenalterol，吡布特羅pirbuterol，沙丁胺醇salbutamol，特布他林terbutaline，異波帕胺ibopamine)均可產生短期血流動力效應，但長期治療慢性心力衰竭患者的結果顯示其血流動力效應難以持久，可能由于衰竭心肌的β1受體密度降低、β2受體與g蛋白失偶聯，抑制性g蛋白(gi)增高等特性與β受體激動劑治療后，心肌β受體進一步降低所致。加大劑量以改善臨床效果可致震顫、心動過速、胃腸道不適、心肌缺血加重和心律失常等不良副作用。

 

部分β1受體激動劑扎莫特羅(xamoterol)在體內交感張力低(如靜息)時有輕度β1受體激動作用，而當體內交感興奮(如運動)時有β2受體阻滯作用，使心率減慢。長期治療不使心臟β受體下調，血流動力與運動耐力改善作用持久，且不增高心肌氧耗，還有降低輕度心力衰竭患者死亡率的報導，然而治療重度心力衰竭的大系列隨機對照臨床試驗結果顯示它明顯增高病死率。

2)磷酸二酯酶抑制劑：通過抑制使camp裂解的磷酸二酯酶f-ⅲ，抑制camp的裂解，而增高細胞內camp濃度，增加ca++內流，產生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制劑還通過增高血管平滑肌細胞內camp含量而具有擴血管作用。各種制劑如氨力農(amrinone)、米力農(mlrinone)、依諾昔酮(enoximone)和伊馬唑呾(imazodan)等短期的血流動力效應如增加心排血量，降低左室充盈壓效果明顯，但長期口服氨力農、米力農、依諾昔酮、伊馬唑咀改善心臟運動耐量的效果令人失望。米力農和大劑量依諾昔酮還增高病死率和室性心律失常發生率。

 

以上結果充分表明camp依賴性正性肌力藥物未能改善心力衰竭的自然病程，相反還有致室性心律失常，誘發心肌缺血，加速基礎心臟病變進展和增加死亡率的副作用。camp依賴性正性肌力藥物使心肌內camp與ca++長期增高，增高的camp不僅對心肌細胞有直接毒性作用，還可能單獨或與ca++增高共同導致觸發性室性心律失常。這類正性肌力藥物可能僅適合于治療急性心力衰竭，尤其是心臟手術后心肌抑制所致的收縮性心力衰竭。也可考慮作為慢性心力衰竭患者心功能急性惡化時的短期輔助治療。

3)具有多種作用機制的正性肌力藥物：這類藥物通過兩種或多種生化途徑增強心肌收縮力。氟司喹南(flosequinan)、匹莫苯(pimobendan)和維司力農(vesnarinone)是臨床研究較集中的具代表性的藥物，氟司喹南具有平衡擴張動脈阻力血管與靜脈容量血管的作用。大劑量還有非反射性和非camp依賴的正性肌力和正性變時作用，可能通過促進na+-ca++交換而發揮正性肌力作用。小劑量對心臟無直接作用，大劑量則加強心肌收縮并增快心率。大劑量(150mg/d)治療心力衰竭的血流動力作用較小劑量(75～100mg/d)顯著，但改善運動耐量的效果反不如小劑量，且死亡率高，其原因不明。

 

匹莫苯和維司力農均有輕度磷酸二酯酶抑制作用，因而又有不完全或部分磷酸二酯酶抑制劑之稱，藉以與上述具有顯著磷酸二酯酶抑制作用的制劑區別。匹莫苯能延長動作電位，還增加收縮蛋白尤其是肌寧蛋白c對ca2+的敏感性。這種ca2+促敏作用與細胞內camp含量無關。由于心力衰竭晚期患者camp磷酸二酯酶活性下降，但收縮蛋白對ca2+的敏感性還可能保存；而且部分磷酸二酯酶抑制劑無明顯擴血管作用，由血管擴張所致神經激素系統激活的可能降低，因而其血流動力效應可能較持久。純ca2+促敏劑增高肌寧蛋白與ca2+的親和力，可能減慢心肌舒張，但具部分磷酸二酯酶抑制作用的ca++促敏劑則極少發生類似情況。臨床研究結果表明匹莫苯可迅速改善缺血性心肌病伴心力衰竭患者的心肌收縮性，而對心肌舒張并無負性作用，小劑量(5mg/d)對心功能ⅱ～ⅲ級、應用地高辛和利尿劑治療患者的運動耐量、氧耗峰值以及生活質量的改善較大劑量更明顯，治療6月無耐藥性。尚無增高或降低病死率或致室性心律失常發生率的報導。

 

維司力農除具輕度磷酸二酯酶抑制作用使ca++內流增加外，還減少滯后的外向和內向調整k+離子流，并延長鈉通道開放增加細胞內na+。在實驗模型中增強心肌收縮而不影響心率或心肌氧耗。與強磷酸二酯酶抑制劑不同，它減慢心率，延長動作電位，抑制滯后的外向k+離子流。多中心隨機對照長期臨床治療試驗結果表明小劑量(60mg/d)使心功能ⅲ級的有癥狀心力衰竭患者的病死率和致殘率降低，生活質量改善，而大劑量(120mg/d)卻明顯增高病死率。其他副作用為可逆性顆粒性白細胞減少(發生率2.5%)。

5.血管擴張藥的應用血管擴張藥(表5)用于治療心力衰竭已20余年，近年來完成的多中心隨機對照大系列長期臨床試驗結果對擴血管藥治療慢性心力衰竭的效果有更深理解。擴血管藥作為一類藥物雖然都具有降低阻力或容量血管張力，減輕心室前和(或)后負荷，改善血流動力異常和運動耐力的短期效應，但長期治療對慢性心力衰竭患者病死率與心力衰竭惡化率的影響有顯著差別。少數血管擴張藥如第一代ca++通道阻滯劑可能增加心肌梗塞后有癥狀心力衰竭患者的病死率，并致慢性收縮性心力衰竭患者的血流動力與臨床惡化。少數擴血管藥降低慢性心力衰竭患者病死率的效應已經證實，如肼屈嗪和硝酸異山梨醇聯用(h-n)治療ⅱ～ⅲ級有癥狀心力衰竭患者，acei單獨治療急性心肌梗塞后無癥狀的左室收縮功能障礙患者以及acei與常規強心、利尿和其它擴血管藥聯用長期治療輕、中、重度慢性心力衰竭患者。hn與哌唑嗪比較，后者擴血管作用更明顯，但不降低病死率。h-n與acei比較，前者血流動力、運動耐力和左室射血分數改善的效應明顯，但降低病死率的作用反不如acei，上述結果表明acei的臨床應用是心力衰竭治療的重要發展。從預防和治療雙重角度出發，nyha各級心功的左室收縮性心力衰竭，不論有無癥狀，均應選用acei長期治療，除非有禁忌(如低血壓、腎功能不全)。無癥狀左室收縮功能障礙可盡早開始單獨acei長期治療，而有癥狀慢性心力衰竭則以acei聯合利尿劑和地高辛長期治療。以上資料還提示acei的顯著長期療效除擴血管作用外，其神經激素與抗心肌和血管壁重構的效應可能對降低病死率起更重要作用。此外，急性血流動力學參數、運動耐力或左室射血分數及癥狀減輕等療效評價指標，必需與病死率和心力衰竭惡化率等指標結合，才能可靠地全面評價治療效果。（實習編輯：周娜娜）