日本藥企大冢制藥（Otsuka Pharma）近日公布了血管加壓素V2受體拮抗劑tolvaptan（托伐普坦）治療常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的III期臨床研究REPRISE的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)已在美國(guó)新奧爾良舉行的2017年美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)（ASN）腎病周上公布，并于11月4日同步發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

REPRISE是一項(xiàng)隨機(jī)撤藥、多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲III期研究，共入組了1370例年齡在18-55歲且估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）在25-65毫升/分鐘/1.73平米或年齡在56-65歲且eGFR在25-44毫升/分鐘/1.73平米的ADPKD成人患者，評(píng)估了tolvaptan（45-120mg/天）相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。研究中，患者隨機(jī)接受tolvaptan或安慰劑治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)是eGFR從治療前的基線水平到治療后評(píng)估的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是在研究的所有測(cè)量時(shí)間點(diǎn)tolvaptan相對(duì)于安慰劑在降低年化eGFR斜率（annualized eGFR slope，反映腎功能下降速度）方面的療效。

數(shù)據(jù)顯示，tolvaptan治療組eGFR的降低幅度顯著小于安慰劑組（p＜0.001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。具體數(shù)據(jù)為：治療12個(gè)月后，tolvaptan治療組eGFR從基線的變化為-2.34毫升/分鐘/1.73平米（95%CI:-2.81至-1.87），安慰劑組eGFR從基線的變化為-3.61毫升/分鐘/1.73平米（95%CI:-4.08至-3.14），數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（差異：1.27毫升/分鐘/1.73平米，95%CI:0.86-1.68，p＜0.001）。eGFR是指單位時(shí)間內(nèi)由兩腎生成濾液的量，通過(guò)肌酐測(cè)定方程估算。eGFR在反映腎功能損害程度上具有獨(dú)特而重要的意義，其數(shù)值下降是診斷慢性腎臟病的一項(xiàng)重要指標(biāo)。該研究中所觀察到的差異（1.27毫升/分鐘/1.73平米），代表著在為期一年的治療期內(nèi)，與安慰劑組相比，tolvaptan治療組患者腎功能損害降低了35%。

關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，tolvaptan治療組平均斜率為-3.16±0.14毫升/分鐘/1.73平米（95%CI:-3.43至-2.89），安慰劑組為-4.17±0.14毫升/分鐘/1.73平米（95%CI:-4.45至-3.89），差異為1.01毫升/分鐘/1.73平米（95%CI:0.62至1.40，p＜0.001），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異。雙盲期間，針對(duì)eGFR變化的斜率進(jìn)行的一項(xiàng)預(yù)先指定的靈敏度分析顯示，tolvaptan治療組與安慰劑組相比表現(xiàn)出緩慢下降（-3.24±0.17 vs 4.08±0.17 毫升/分鐘/1.73平米）。

安全性方面，雙盲期間，新的或惡化的不良事件發(fā)生率方面，tolvaptan治療組與安慰劑組無(wú)實(shí)質(zhì)差異（85.3% vs 82.3%）。研究期間，未觀察到tolvaptan治療相關(guān)的新的安全信號(hào)。正如II期臨床研究所觀察到的，與安慰劑相比，tolvaptan治療組有更多的患者發(fā)生肝酶水平升高（＞3倍上限[ULN]）：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT：5.6% vs 1.2%）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST：3.5% vs 0.9%）；然而，這些患者中沒有一例表現(xiàn)出總膽紅素超過(guò)2倍ULN。與tolvaptan治療相關(guān)的最常見不良事件（發(fā)生率＞5%，且比安慰劑至少大1%）包括：腹瀉（6.9% vs 3.4%）、疲勞（6.8% vs 3.5%）、多尿（5.3%比1.6%）。

tolvaptan是全球獲批的首個(gè)治療ADPKD的藥物，已獲歐盟、加拿大、日本、韓國(guó)批準(zhǔn)。但在美國(guó)市場(chǎng)，F(xiàn)DA于2013年發(fā)布完整回應(yīng)函（CRL）拒絕了tolvaptan。來(lái)自此次公布的REPRISE的詳細(xì)數(shù)據(jù)，將解決FDA在CRL中提出的問(wèn)題。如果獲批，tolvaptan將成為美國(guó)市場(chǎng)首個(gè)ADPKD治療藥物。

tolvaptan是一種血管加壓素（vasopressin）V2受體拮抗劑，每日口服2次，該藥具有一種獨(dú)特的作用機(jī)制，僅僅促進(jìn)水的排泄而不會(huì)影響其他電解質(zhì)如鈉離子的排泄。血管加壓素是一種激素，正常情況下通過(guò)刺激腎臟的水重吸收來(lái)維持機(jī)體水分平衡。在ADPKD患者中，血管加壓素水平高于正常人群。高水平的血管加壓素能促進(jìn)囊腫的生長(zhǎng)，從而使腎臟腫脹體積增大。tolvaptan通過(guò)阻斷血管加壓素的作用，減緩腎囊腫的生長(zhǎng)速度。

Tolvaptan于2010年上市，截止目前，該藥已獲全球多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于不同的適應(yīng)癥，包括：治療心力衰竭患者和肝硬化患者的過(guò)量水潴留、低鈉血癥、ADPKD患者腎臟腫大。在日本，tolvaptan的品牌名為Samsca；在日本以外市場(chǎng)，tolvaptan銷售用于治療ADPKD時(shí)的品牌名為Jinarc。

ADPKD是一種單基因遺傳性腎病，該病是最常見的多囊腎病類型，也是導(dǎo)致腎衰竭的第四大原因。在美國(guó)，ADPKD的確診率為1/100000-1/150000，該病具有遺傳異質(zhì)性和延遲顯性，臨床以腎臟囊腫及一系列腎外表現(xiàn)為特點(diǎn)。到57歲時(shí)，超過(guò)一半的ADPKD患者不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)入終末期腎衰竭，需要進(jìn)行透析或腎移植。