新聞事件

今天FDA批準了Ultragenyx（RARE）/ Kyowa Kirin合作開發的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita®）用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂病（XLH）。這是美國首款上市的XLH藥物，也是RARE繼Mepsevii后6個月內上市的第二個首創新藥。Crysvita此前獲得FDA突破性藥物地位和優先審批資格，RARE因此將再獲得一張優先評審券（PRV），因Mepsevii獲得的PRV已經以1.3億美元賣給諾華。Crysvita售價為每年20萬美元，估計峰值銷售可達10億美元。

藥源解析

XLH是一種罕見的磷代謝失調疾病，由一個叫做PHEX的基因變異引起。美國據估計有1.2萬XLH病人，患者骨骼變形、發育延遲。鈣、磷是生命過程重要的無機鹽，其代謝由骨骼、腎、胃腸等多個器官協同調控。甲狀旁腺激素和活化維生素D是主要的調控荷爾蒙，但多年來科學家猜測還有另一類荷爾蒙參與磷和鈣的代謝調控、并將這類激素命名為phosphatonin。2001年發現成纖維細胞生長因子（FGF）家族的一個新成員FGF23（第23個成員）就是潛伏多年的phosphatonin之一。雖然后來又陸續發現幾個類似激素、但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制腎對磷的重吸收和活性維生素D的合成。PHEX變異誘發FGF23分泌異常，導致血磷濃度偏低。

XLH不同于其它磷代謝引起的佝僂病因為維生素D治療效果不佳，而補磷制劑不僅需要經常調節劑量使用不方便，而且并不是干預疾病本身。Crysvita與FGF23結合并抑制其功能，更接近治本。在兩個兒童臨床試驗中Crysvita改善骨骼、增加血磷濃度、降低堿性磷酸酶、改善發育。在兩個成人臨床試驗中Crysvita改善骨質疏松、血磷正常病人比例明顯高于安慰劑、幫助骨折恢復，但未能緩解疼痛令部分投資者有點糾結。

RARE是一個2010年成立、2014年上市的年輕小公司，除了已經上市的兩個藥物還有兩三個二期臨床以后資產。RARE關注生物機理清楚的罕見疾病，其產品多是內源性物質（如酶和激素）的代替物或基因療法。我個人認為這是最直接的疾病治療手段，當然這種疾病通常是人數有限的罕見病。平衡研發風險和市場回報是個高難技術活，另一個極端是AD這樣回報巨大、但機理復雜的研發黑洞。從發現靶點FGF23到Crysvita新藥上市只用了17年是個了不起的成就，尤其對于RARE這樣資源有限的年輕企業來說。盡管有人認為Crysvita療效不值得這個高價，但RARE 8年上市兩個解決高度未滿足醫療需求首創新藥的研發效率還是值得業界學習。