下一代測序與基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展帶來了心臟病學領(lǐng)域的不斷突破。先前的研究發(fā)現(xiàn)，最常見的出生缺陷類型——心臟缺陷可由CHD4基因突變引起。近日，來自美國的一項最新研究揭示了CHD4突變?nèi)绾螌?dǎo)致心臟缺陷的關(guān)鍵分子細節(jié)。

6月11日，PNAS雜志以“CHD4 and the NuRD complex directly control cardiac sarcomere formation”為題報道了這項研究成果，北卡羅來納大學麥卡利斯特心臟研究所的Frank Conlon博士為論文的主要作者。

CHD4的功能

CHD4是由CHD4基因編碼的蛋白質(zhì)，通常作為多蛋白質(zhì)“機器”（machine）的一部分工作，幫助調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)的基因活性。因此，研究人員進行了一系列實驗來測量和分析CHD4缺失時心肌細胞基因活動的變化。他們發(fā)現(xiàn)，CHD4蛋白通常直接與DNA結(jié)合，抑制編碼非心肌蛋白的基因的活性。這些蛋白質(zhì)有助于組成彈性纖維(myofibrils，即肌原纖維)，當肌肉工作時，彈性纖維收縮和松弛。

然而，當CHD4蛋白缺失時，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些其他非心肌蛋白會在發(fā)育的心肌細胞中不當產(chǎn)生。它們結(jié)合到這些細胞中的肌原纖維中，形成不正常的 “雜交”肌原纖維，進而導(dǎo)致心臟缺乏正常的功能特性。

實驗驗證

為了驗證這一結(jié)論，Conlon實驗室研究生、第一作者Caralynn M. Wilczewski及其團隊首先研究了發(fā)育中的、胚胎心臟細胞中缺乏CHD4基因的工程小鼠。這些胚胎小鼠在妊娠中期出現(xiàn)嚴重心臟缺陷，且沒有一只存活下來。結(jié)果進一步證實了CHD4在心臟發(fā)育中的必要性。

此外，Wilczewski還開發(fā)了一種先進的超聲波技術(shù)，并利用它來記錄小鼠器官中發(fā)育的微小心臟活動。“我們觀察到，缺乏CHD4且肌原纖維異常的心臟嚴重減少了心室收縮，表明正常泵血的能力喪失。”他說。

Conlon博士說:“這些發(fā)現(xiàn)顯示，老鼠的正常心臟發(fā)育依賴于心肌細胞中非心肌纖維蛋白的抑制，從而使正常心肌纖維的形成能夠維持正常的心臟收縮。”

總結(jié)來說，研究人員發(fā)現(xiàn)了 CHD4蛋白在心肌細胞發(fā)育中的作用，它能抑制原本用于非心臟型肌肉細胞的肌絲蛋白的產(chǎn)生；如果CHD4蛋白抑制失敗則會導(dǎo)致異常的“雜交”（hybrid）肌肉細胞的發(fā)育，而這些細胞不能像正常的心臟細胞那樣有效地泵血。

重要意義

這項發(fā)現(xiàn)為CHD4相關(guān)心臟缺陷的機制提供了第一個清晰的認識。研究人員指出，恢復(fù)非心臟肌纖維蛋白的正常抑制可能能夠在CHD4突變的情況下預(yù)防心臟缺陷。

“對于與CHD4突變有關(guān)的先天性心臟病患者，這項研究有助于解釋為什么他們的心臟不能正常工作，并提出治療干預(yù)策略。” Conlon博士說。

此外，他們還計劃利用Wilczewski開發(fā)的新超聲技術(shù)進行進一步研究以拓展這項技術(shù)在先天性心臟病模型測試方面的應(yīng)用。

責編：艾曼

參考資料：

How Gene Defects Lead to Congenital Heart Malformations