遺傳疾病（單基因疾病、基因組結構缺陷和拷貝數變異）是導致10歲以下兒童死亡的主要原因。一項新的分析顯示，對于遺傳疾病兒童的檢測，全基因組測序（WGS）和全外顯子組測序（WES）比染色體微陣列（CMA）具有更大的診斷和臨床價值。美國圣地亞哥Rady兒童醫院基因組醫療研究所的研究人員建議，測序應該被視為遺傳疾病的一線診斷工具。

新興診斷工具

目前，染色體微陣列被推薦用于某些遺傳疾病的兒童的一線基因組檢測。然而，近年來，全基因組測序和全外顯子組測序已經成為更常見的檢測方法

在疑似遺傳性疾病患兒中建立病因診斷，對于及時實施精準醫療和最佳診療結果至關重要，特別是在指導重大的臨床決策方面。目前除了少數遺傳性疾病（如染色體非整倍體）在出生時有病理發現外，病因診斷需要確定病因分子基礎。

而在實踐中，這是非常困難的。主要是以下幾個原因，首先是遺傳的異質性，有超過5200種遺傳疾病已經建立了分子基礎。其次，嬰兒的臨床異體遺傳疾病的表現形式往往是對年長兒童的典型描述。第三，在患有遺傳疾病的嬰兒中，并發癥是常見的，包括早產、出生創傷和膿毒癥的臨床表現。第四，大約4%的兒童有不止一個基因診斷。最后，疾病在兒童中的進展速度更快，診斷就是和時間進行賽跑。

目前CMA被推薦用于患有多種遺傳性疾病的兒童一線診斷工具。在過去五年里，WGS和WES開始廣泛應用于疑似遺傳性疾病的嬰幼兒的病因診斷。及時的分子診斷，或可為兒童的遺傳疾病建立一個新的精準醫學時代。

Rady兒童醫院基因組醫療研究所的研究人員報告了一篇文獻綜述和薈萃分析，討論了與 CMA相比，WGS和WES在患有任何疑似遺傳疾病的兒童（0-18歲）中的診斷和臨床應用。

研究結果以 “Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases”為題發表在《npj Genomic Medicine》雜志上。

更大的臨床價值

研究人員對PubMed網站進行了篩選，發現了2011年1月至2017年8月間發表的37項研究，其中包括20,068名兒童，并對WGS和WES與CMA相比的診斷效用進行了評估。

Clark和她的同事報告說，在這些研究中，WGS綜合診斷效用為0.41，在質量上比WES(0.36)或CMA(0.10)要大。

當研究人員對WES、WGS和CMA診斷效用的異質性進行建模時，他們發現了研究規模和發表年份的影響。規模較大的研究可以降低診斷的幾率。平均而言，研究規模增加1000人，診斷幾率降低28%。此外，隨著時間的推移，WES和WGS的診斷率每年增加約16%，而通過CMA確診的幾率每年減少14%。研究人員指出，隨著時間的推移，這種變化很可能是由于測序技術的發展。

盡管如此，在2017年發表的近2000名兒童的11項研究中，WGS綜合診斷效用為0.42，CMA為0.05。研究人員指出，很少有研究將WES和WGS進行比較。他們對138名兒童進行了調查，發現兩種方法的診斷效用沒有顯著差異。

當研究人員將WES和WGS放在一起，將它們與CMA進行比較時，他們發現，通過測序方法得到診斷的幾率是CMA的8.3倍。這表明，WGS/WES應被認為是對疑似遺傳病兒童的一線診斷工具。

“我們希望整個基因組測序很快成為常規檢測，以便所有需要它的兒童都能獲得這一拯救生命的技術，” Rady兒童醫院基因組醫療研究所的總裁兼首席執行官Stephen Kingsmore在一份聲明中說。

當然，研究人員也指出，WGS的價格是WES的兩倍，WES本身的價格是CMA的兩倍。而且，這項研究受限于已發表的診斷率、無法控制異質性，以及一些進行測序的兒童以前曾接受過CMA分析。

參考資料：

1）Sequencing has Greater Diagnostic, Clinical Utility Than Microarrays for Pediatric Genetic Disease

原標題：與染色體微陣列相比，測序更應該作為兒童遺傳疾病的一線診斷工具|Nature子刊