原標題：重大進展！首次在哺乳動物中測試充滿爭議性的CRISPR基因驅動技術

一種有爭議的能夠改變整個物種基因組的技術已首次應用于哺乳動物中。在一項于2018年7月4日發表在bioRxiv預印本服務器上的研究[1]中，來自美國加州大學圣地亞哥分校研究人員描述了利用CRISPR基因編輯在實驗室小鼠中開發可能根除有問題的動物群體的“基因驅動（gene drive）” 技術。

基因驅動確保將經過選擇的突變傳遞給動物的幾乎所有后代。作為一種潛在的瘧疾控制策略，科學家們已在實驗室中構建出針對蚊子的基因驅動[2]。人們已提出了這種技術有助于殺死入侵的大鼠、小鼠和其他的嚙齒類動物害蟲的可能性。這項最新的研究澆滅了這種情形很快就會發生的希望。這種技術在實驗室小鼠中發揮的作用缺乏一致性，而且在人們考慮在野外使用這種工具之前，無數的技術障礙仍然存在著。

小鼠成為首個接受基因驅動技術測試的哺乳動物，圖片來自Stuart Wilson/Science Photo Library。

澳大利亞阿德萊德大學發育遺傳學家Paul Thomas（未參與這項新的研究）說，“有跡象表明它可能起作用，但是人們對它的使用應保持清醒的頭腦。在你考慮將基因驅動作為一種控制嚙齒類動物群體的有用工具之前，還需要開展更多的研究。”作為利用基因驅動抵抗入侵的嚙齒類動物的一個國際聯盟的一部分，他的實驗室正在開展類似的研究工作。

基因驅動的作用機制是確保更高比例的有機體后代確定性地而不是偶然地遺傳某種“自私”基因，從而允許突變或外源基因在群體中快速地傳播。它天然存在于包括小鼠在內的某些動物體內，這會導致它們死亡或不育。但是革命性的CRISPR-Cas9基因編輯工具[3]已導致人們開發出合成基因驅動，比如這種合成基因驅動通過確保后代是不育的來清除野外的傳播瘧疾的蚊子等有問題的物種。

這種技術引起了爭議（盡管未能成功地在全球范圍內禁止它的使用[4]），這是因為如果在野外使用的話，那么攜帶基因驅動的有機體有可能是難以遏制的。

在這項新的研究中，由加利福尼亞大學圣地亞哥分校發育遺傳學家Kim Cooper領導的一個研究團隊并沒有嘗試開發讓實驗室小鼠（Mus musculus）不育的基因驅動。相反，Cooper團隊的目標是為這種技術創建一個也可能對基礎研究有用的測試平臺：它使得小鼠偏好遺傳一種導致它們產生白色毛發的突變。

基于CRISPR的基因驅動利用這種基因編輯工具將一條染色體上的突變復制到與這條染色體配對的第二條染色體上，這通常是在動物的早期發育期間開展的。當Cooper團隊在小鼠胚胎中嘗試這種方法時，這種突變并不總是被正確地復制，并且這種方法僅適用于雌性小鼠的胚胎。

Cooper團隊估計，平均而言，這可能導致一種突變傳播到大約73％的雌性小鼠的后代，而不是大多數基因依據正常的遺傳規則有50%的幾率遺傳給后代。Cooper拒絕針對她的團隊的研究工作發表評論，這是因為它迄今為止并未在同行評審的期刊上發表。

作為在攜帶瘧原蟲的蚊子中開發基因驅動的研究團隊的一員，英國倫敦帝國理工學院分子生物學家Tony Nolan很高興看到基因驅動至少能夠在嚙齒類動物身上發揮作用。他說，即便這種技術不能成為一種根除工具，但是它也可能比現有技術更高效地產生轉基因實驗動物來模擬由多種突變引發的疾病。

其他的科學家們認為這項研究是比較重要的，但是它也表明這種技術在嚙齒類動物中的使用還應走多遠。在澳大利亞國立大學研究CRISPR的遺傳學家Gaétan Burgio說，“你能想象這種基因在野外使用的情形嗎？這是很難想象的。”這種技術的效率相對較低意味著基因驅動需要很多代才能在整個嚙齒類動物群體中傳播，這就為物種進化出抵抗性留下足夠的時間[5]。

Thomas將這些研究結果描述為在嚙齒類動物中開發基因驅動的研究工作的一次“現實檢驗（reality check）”。他說，“這表明還需要走多遠。”托馬斯補充道，未來的研究工作應該尋求提高效率，以及理解為何這種技術在雄性小鼠中不起作用。

他是一個被稱作遺傳生物防治入侵性嚙齒類動物（Genetic Biocontrol of Invasive Rodents, GBIRd）的聯盟的成員，該聯盟希望部署針對大鼠和小鼠的基因驅動。

CRISPR基因驅動并不是GBIRd聯盟處理入侵性嚙齒類動物的唯一策略。GBIRd聯盟成員、美國德克薩斯農工大學遺傳學家David Threadgill及其團隊正在研究一種天然存在于小鼠體內的被稱作t-haplotype的基因驅動。他們計劃對這個自私基因進行修飾以便培育出不產生雌性后代的小鼠：攜帶這個自私基因兩個拷貝的雌性小鼠僅產下雄性后代，這潛在地導致種群數量驟減。

作為一個致力于根除入侵害蟲的GBIRd聯盟合作者，加州圣克魯斯島嶼保護局（Island Conservation in Santa Cruz, California）局長Heath Packard說，如果要證實基因驅動技術能夠有效地控制嚙齒類動物，那么島嶼是理想的測試平臺。

Packard說，利用嚙齒類動物除害劑根除小島嶼上有問題的小鼠和大鼠的風險太大而無法在較大的島嶼上使用[6]，這是因為較大的島嶼具有復雜的生態系統而且大量的人群。可能在島嶼上加以控制的基因驅動仍然是一種值得研究的技術。他說，“我們希望這可能是一種能夠恢復島嶼群落的工具，但是我們并不知道它是否會發揮作用。”

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參考資料：

1.Hannah A. Grunwald, Valentino M. Gantz, Gunnar Poplawski et al. Super-Mendelian inheritance mediated by CRISPR/Cas9 in the female mouse germline. bioRxiv, Posted: 07 July 2018, doi:10.1101/362558.

2.Ewen Callaway. Mosquitoes engineered to pass down genes that would wipe out their species. Nature, 07 December 2015, doi:10.1038/nature.2015.18974.

3.Heidi Ledford. CRISPR, the disruptor. Nature, 08 June 2015, doi:10.1038/522020a.

4.Ewen Callaway. ‘Gene drive’ moratorium shot down at UN biodiversity meeting. Nature, 21 December 2016, doi:10.1038/nature.2016.21216.

5.Ewen Callaway. Gene drives thwarted by emergence of resistant organisms. Nature, 31 January 2017, doi:10.1038/542015a.

6.Lava flows, stem-cell crackdown and Ebola returns. Nature 557, 284-285 (2018), doi: 10.1038/d41586-018-05141-w.

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