1986年全球第一個鼠源性單抗藥物Muromonab OKT3問世，至今單抗藥物已經(jīng)發(fā)展到第四代全人源化單抗。人源化單抗可以避免鼠源單抗抗體反應(yīng)，提高單抗分子的生物學(xué)活性。針對目前最先進(jìn)的第四代單抗，本文盤點(diǎn)了國內(nèi)外產(chǎn)品上市情況，并簡要分析了國內(nèi)主要單抗研發(fā)企業(yè)的產(chǎn)品管線。

第四代全人源化單抗美國上市情況：FDA共批準(zhǔn)11個四代單抗藥品

截至2018年7月已經(jīng)有11個全人源化單抗藥物在美國FDA獲批上市，其中有2個是生物類似藥。最早在FDA獲批的人源化單抗藥物就是大名鼎鼎的阿達(dá)木單抗（ADALIMUMAB），商品名HUMIRA（中文：修美樂），是由總部位于美國芝加哥的艾伯維公司（AbbVie）生產(chǎn)，獲批時間是2002年底。HUMIRA用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療，生產(chǎn)廠商艾伯維公司財報顯示HUMIRA 2017年全球銷售額達(dá)到驚人的184億美元，較上年增長26.9億美元，增速達(dá)到17%，連續(xù)第六年位居全球藥品銷售榜榜首。2016年美國安進(jìn)公司（Amgen）阿達(dá)木單抗的生物類似藥AMJEVITA在FDA獲批上市，這也是阿達(dá)木單抗的首個生物類似藥。17年勃林格殷格翰的CYLTEZO獲得FDA上市許可，成為第二個獲批的阿達(dá)木單抗生物仿制藥。

最新獲批的第四代全人源化單抗產(chǎn)品是勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的生物類似物Cyltezo，獲批時間是2017年8月25日。Cyltezo是修美樂的生物類似藥，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療。

第四代全人源化單抗歐盟上市情況：共有12個四代單抗藥上市

截至2018年7月，共有12個四代單抗藥物（不包括2個撤回品種）在歐盟獲批上市，其中有4個是生物類似物。可以看出，雖然歐盟批準(zhǔn)的第四代單抗藥物數(shù)量比美國多，但新上市的藥品數(shù)量卻不如美國。

艾伯維的阿達(dá)木單抗2002年在FDA獲批后緊接著2003年年中在歐盟獲批。值得注意的是，在12個獲批的四代單抗藥物中，有2個孤兒藥。 Ofatumumab是由Genmab原研，于2009年10月在美國FDA獲批上市，2010年獲得歐盟上市許可并獲得孤兒藥認(rèn)定，是一種治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的藥品。

表：歐盟批準(zhǔn)的第四代單抗藥物

國內(nèi)單抗上市情況：共批準(zhǔn)28個單抗藥品，國產(chǎn)10個

根據(jù)CFDA查詢結(jié)果，截至2018年7月，國內(nèi)共批準(zhǔn)單抗藥品28個（包括融合蛋白），其中國產(chǎn)單抗藥品10個，進(jìn)口單抗藥品18個。

2018年6月15日納武利尤單抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）正式獲得CFDA的批準(zhǔn)上市，這也是首個在國內(nèi)上市的PD-1單抗藥物。

國內(nèi)企業(yè)單抗藥品布局

不包括融合蛋白，目前僅6個國產(chǎn)單抗品種在中國上市，而美國僅第四代單抗就已經(jīng)有11個產(chǎn)品上市，歐盟獲批的第四代單抗藥品有12個，差距顯而易見。上市公司中，三生制藥（01530.hk）、泰合健康（000790.sz）、康弘藥業(yè)（002773.sz）、海正藥業(yè)（600267.sh）已有單抗產(chǎn)品上市；我們選取國內(nèi)在單抗領(lǐng)域研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)的部分企業(yè)對其主要在研品種做一簡要盤點(diǎn)。

復(fù)宏漢霖

上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)有限公司，是復(fù)星集團(tuán)控股子公司，是由上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）與美國漢霖生物制藥公司于2009年12月合資組建。復(fù)宏漢霖是中國單抗研發(fā)實(shí)力靠前的企業(yè)，在研管線豐富，包括生物類似物、改良型單抗、創(chuàng)新型單抗、雙特異性單抗和抗體偶聯(lián)藥物五大研發(fā)板塊。

公司品種中進(jìn)度最快的是利妥昔單抗，已于2017年底提交上市申請。其他品種如曲妥珠單抗類似藥，阿達(dá)木單抗類似藥的研發(fā)也在推進(jìn)中。CDE數(shù)據(jù)顯示，目前公司正在開展臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目有11個，其中4項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。

表：復(fù)宏漢霖在研藥品臨床試驗(yàn)情況表

三生國健（港股三生制藥全資子公司）

三生國健成立于2002年，目前已有益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）和健尼哌（重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液）兩個單抗藥品上市。益賽普是我國首個上市的融合蛋白類藥物，目前市場份額在90%以上。

嘉和生物

嘉和生物成立于2007年，是一家創(chuàng)新驅(qū)動型的國際化生物制藥公司，原為上市公司沃森生物（300142）子公司，股權(quán)轉(zhuǎn)讓后，沃森持股比例降至13.59%。公司主要致力于治療性單克隆抗體、Fc-融合蛋白藥物等單抗類藥物的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，目前在研品種10余個。目前公司在研品種中進(jìn)度最快的GB222是一種用于非小細(xì)胞肺癌治療的重組抗血管內(nèi)皮生長因子人源化單克隆抗體注射液，已經(jīng)處于臨床三期。

康弘藥業(yè)

康柏西普眼用注射液（商品名朗沐）是康弘藥業(yè)的當(dāng)家品種，2013年上市，2017年銷售額6.4億，同比增速35%。

康柏西普2012年被WHO通用名藥物目錄收錄，成為國內(nèi)首個進(jìn)入WHO INN List（國際非專利藥名）的1類生物制品新藥。目前康柏西普共有2個適應(yīng)癥獲批：濕性年齡相關(guān)眼底黃斑變性（wAMD）和繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）。

目前康弘藥業(yè)在研管線主要包括KH902、KH903、KH906三個產(chǎn)品，其主要成分均為康柏西普。KH902就是康柏西普眼用注射液，已經(jīng)上市，目前正在開展其他適應(yīng)癥的臨床研究。KH903注射液用于治療直腸癌，KH906滴眼液用于治療角膜新生血管形成。

信達(dá)生物

信達(dá)生物成立于2011年，是一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤等重大疾病的單克隆抗體新藥企業(yè)。信達(dá)生物于2018年6月28日遞交了港股招股書，成為第三家無營收申請上市的生物科技企業(yè)。

目前公司有4個產(chǎn)品進(jìn)入臨床三期，2個入選國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)。公司研發(fā)的抗CD20單克隆抗體注射液是全球暢銷的單抗藥利妥昔的生物類似藥，用于非霍奇金淋巴瘤的治療，目前處在三期臨床階段。抗TNF-α單克隆抗體注射液是阿達(dá)木的生物類似藥，目前也已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究階段。其他兩個進(jìn)入三期臨床研究階段的生物類似藥包括抗VEGF單克隆抗體注射液和抗PD-1單克隆抗體注射液。