在一項新的研究中，來自中國同濟大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、美國北卡羅來納大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、新加坡基因組研究所、新加坡細胞與分子生物學(xué)研究所、新加坡國立癌癥中心和杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種針對具有一種相同遺傳變異的腎癌的潛在治療靶點。科學(xué)家們已知這種遺傳變化能夠?qū)е卵苓^多，這有助于為腫瘤提供營養(yǎng)。他們的最新發(fā)現(xiàn)展示出一種潛在的新型癌癥驅(qū)動通路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月20日的Science期刊上，論文標題為“VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma”。

90％以上的透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）具有一種導(dǎo)致一個被稱作VHL的腫瘤抑制基因丟失的遺傳變化。在這項新的研究中，這些研究人員鑒定出這種遺傳變化的一個新的下游效應(yīng)就是協(xié)助促進腎癌產(chǎn)生：他們發(fā)現(xiàn)一種被稱作ZHX2的蛋白在這些細胞中的過度積累有助于激活促進癌癥生長的其他信號。這些發(fā)現(xiàn)提示著ZHX2是透明細胞腎細胞癌的一種潛在的新型治療靶點。

論文通信作者、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實驗室醫(yī)學(xué)系助理教授Qing Zhang博士說，“如果你失去了VHL，那么你將積累大量的ZHX2蛋白，這將激活促進腎癌產(chǎn)生的信號。這種蛋白可能是一種潛在的用于單獨地或聯(lián)合地治療腎癌的治療靶點。下一步是試圖弄清楚我們?nèi)绾卧谥委熒习邢蛩?rdquo;

透明細胞腎細胞癌是一種最為常見的腎癌類型，大約占所有腎癌病例中的70%。大約90%以上的透明細胞腎細胞癌患者具有導(dǎo)致VHL功能喪失的基因突變或變化。當VHL的功能丟失時，細胞能夠堆積觸發(fā)血管生長的信號。

Zhang說，“VHL是透明細胞腎癌中的一種最為重要的腫瘤抑制基因。大量的報道已表明在腎癌產(chǎn)生的過程中，即從發(fā)病到腫瘤進展到轉(zhuǎn)移，VHL起著重要的作用。理解VHL丟失如何導(dǎo)致腎癌產(chǎn)生以及我們?nèi)绾文軌蛟谥委熒习邢蚰I癌中的VHL丟失帶來的下游影響是比較重要的。”

已有美國食品藥物管理局（FDA）批準的藥物能夠阻斷參與異常血管生成的細胞信號---這是就是VHL丟失的下游影響，這也是透明細胞腎細胞癌的標準治療的一部分。患者對這些藥物的反應(yīng)較差或者可能產(chǎn)生耐藥性，因此Zhang和他的同事們想要尋找在缺乏VHL功能的細胞中積累的有助于促進癌癥異常生長的其他蛋白靶標。

Zhang說，“我們想要了解，一旦VHL丟失，腎癌細胞中還有什么促進腫瘤發(fā)生？從治療上講，我們試圖了解一旦我們鑒定出新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，我們將如何定靶向它們。”

這些研究人員開發(fā)出一種篩查技術(shù)旨在發(fā)現(xiàn)當VHL丟失時可能有助促進癌癥產(chǎn)生的新分子。這導(dǎo)致他們鑒定出缺乏VHL的腎癌細胞通常具有更多的ZHX2。通過移除實驗室模型中的ZHX2，他們能夠抑制腎癌細胞的生長、浸潤和癌癥的擴散。此外，他們觀察到它與能夠有助于腎癌細胞生長的信號相關(guān)。

北卡羅來納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的William Kim博士說，隨著開發(fā)出分子靶向療法和免疫療法，腎癌治療取得了重大進展。然而，還需采取其他的方法來治療更多的患有轉(zhuǎn)移性腎癌的患者。

Kim說，“絕大多數(shù)腎癌都有VHL突變，因此這就使得它成為一個非常重要的基因來加以研究。在過去的十年或更長的時間里，我們已在腎癌方面取得了相當多的重大治療進展。如今，將近有12種受到FDA批準的藥物用于治療這種疾病，不過它們中的多數(shù)藥物都是相類似的。像這樣的研究是比較重要的，這是因為它們闡明腎癌產(chǎn)生的潛在生物學(xué)機制，并鑒定出新的獨特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為藥物開發(fā)的靶標。”

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