自從2014年第一款PD-(L)1抗體被美國FDA批準后，目前已經有五款PD-(L)1抗體先后上市，其中兩款于今年獲得中國CDE批準上市。PD-(L)1抗體以其廣譜的適應癥和在某些癌癥中較高的有效率已經從眾多抗癌藥中脫穎而出，PD-(L)1分子也當之無愧的成為目前最耀眼的明星分子，無論是研究人員，還是投資機構都對其愛不釋手。盡管PD-(L)1抗體已經屹立于腫瘤治療的舞臺中央，然而，仍有很大一部分病人從這種治療中不能獲益，并且一部分病人在反應后會復發。為了克服這種耐受現象，目前涌現了眾多盲目的、隨機的與PD-(L)1抗體組合的聯合療法，但是，這些聯合療法之間是分離的、缺乏協同的。PD-(L)1抗體也許具有“前無古人，后無來者”的光環，但PD-(L)1抗體并非萬能藥，我們在追“星”逐“利”的同時，還應該保持理智。本文將從PD-(L)1抗體的有效率、副作用、耐受機制和聯合療法等方面剖析該類藥物，避免大家管中窺豹。

1.PD-(L)1抗體的有效率

目前已經有五款PD-(L)1抗體獲得FDA批準用于13種適應癥的治療。根據PD-(L)1抗體針對獲批適應癥產生的反應率，可將適應癥分為兩種類型：高反應率和中等反應率（表1）。表現高反應率的適應癥類型包括：霍奇金淋巴瘤，促纖維增生性黑色素瘤，梅克爾細胞癌，微衛星高度不穩定的癌癥，它們的反應率為50~90%。導致這些適應癥表現高反應率的主要驅動因素分別是：PDJ擴增子，慢性日照引起的突變，梅克爾細胞病毒，錯配修復缺陷引起的突變。表現中等反應率的適應癥類型包括：皮膚黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭頸癌，胃食管癌，尿路上皮癌，腎細胞癌，肝癌，宮頸癌和縱膈型大B細胞淋巴瘤。這些適應癥大都是致癌物質誘導的癌癥類型，其中皮膚黑色素瘤是由間歇性的皮膚暴曬引起，許多癌癥如非小細胞肺癌、頭頸癌、胃食管癌、尿路上皮癌與吸煙有關。另外四種類型肝癌、宮頸癌、腎細胞癌、縱膈型大B細胞淋巴瘤反應的主要驅動因素分別是：肝炎病毒感染、HPV感染、高頻率的插入和缺失突變、PD-L1高表達。

資料來源：FDA和Science

表1 PD-(L)1抗體在獲批適應癥中的反應率

2.PD-(L)1抗體的副作用

PD-(L)1抗體總體的副作用是遠小于化療的，大概有10~15%的毒性需要進行醫療干預。大多數使用PD-(L)1抗體治療的病人沒有表現出超過安慰劑的毒性，而且與治療相關的死亡非常少見。非常少的病人（~5%）由于毒性終止治療。15~20%的病人最常見的與治療相關的不良反應是：腹瀉、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢（圖1）。在較小比例的病人中，毒性更嚴重并且具有一些內分泌病變，這些病人中，免疫系統會浸潤一個分泌激素的腺體，導致永久性功能紊亂（需要終身激素替代治療），例如甲狀腺紊亂（10~15%），下垂體炎、腎上腺紊亂（1~3%）和1型糖尿病（1%）。嚴重的內臟器官炎癥毒性盡管不常見（~1%），但是能夠影響任何器官，包括腦（腦病），腦膜（腦膜炎），肺（肺炎），心臟（心肌炎），胃腸道（食管炎，結腸炎），肝臟（肝炎），腎臟（腎炎），除了肌肉（肌肉炎）和關節（關節炎），這些毒性是致命的。

資料來源：參考Nature reviews/clinical oncology

圖1 免疫檢查點抑制劑最常見的不良反應

3.PD-(L)1抗體的耐受機制

盡管晚期癌癥病人使用PD-(L)1抗體治療后能夠出現意想不到的腫瘤消退和長期的存活益處，然而很大一部分病人從這種治療中不能獲益，并且一部分病人在反應后會復發。PD-L1/PD-1通路通過 “適應性抵抗”使腫瘤逃脫免疫系統的攻擊，該學說認為，只有腫瘤細胞表面上表達PD-L1分子，并且腫瘤組織中具有浸潤的淋巴細胞，PD-L1/PD-1通路才能介導“適應性抵抗”，抑制T細胞的增殖和活化，致使腫瘤免于T細胞攻擊。基于該學說，被譽為“現代腫瘤免疫治療之父”的耶魯大學陳列平教授將對PD-(L)1抗體耐受的腫瘤細胞歸納為三種類型（圖2）：

（i）靶標缺失性耐受：這些腫瘤不表達PD-L1，或者有PD-L1但沒有腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL，缺乏PD-1），這種腫瘤對PD-(L)1抗體治療不可能有效果，明顯有其他逃逸機制在起作用；圖2中腫瘤微環境為I、III、IV型的病人屬于此類；根據黑色素瘤和肺癌的數據，60%~80%的實體瘤也許存在這類耐受，因此代表了未來腫瘤免疫治療的主要挑戰；

（ii）原發性耐受：這類腫瘤表達PD-L1，而且微環境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，但此類病人對PD-(L)1抗體治療沒有反應；這一類病人很少；

（iii）獲得性耐受：這類腫瘤表達PD-L1，而且微環境中有腫瘤浸潤淋巴細胞，病人對PD-(L)1抗體再治療也無效。

資料來源：參考Trends in immunology

圖2 PD-(L)1抗體的耐受機制

4.PD-(L)1抗體的聯合療法

為了提高PD-(L)1抗體的有效率，目前涌現了大量的與PD-(L)1抗體組合的聯合療法。截至2017年9月，全球共有約160個抗PD-1/L1品種在開發中，涉及1502項臨床試驗，其中1105個是組合療法。這1105項聯合療法是將抗PD-1/L1藥物與其他腫瘤免疫療法、靶向治療、化學療法、放化療相結合。值得注意的是，其中49個聯合試驗正式測試尚未獲得批準的品種，而大多數聯合試驗則集中在五個已批準的藥物上。通過對1105種聯合療法進行深入分析，可發現如下特點：

（i）過去5年新的抗PD-1/L1聯合試驗快速增加，僅在2017一年中，就啟動了469項新研究，涉及病人人數52539例（圖3）；

資料來源：參考Annals of Oncology

圖3 抗PD-1/L1聯合試驗在過去5年快速增加（氣泡大小對應入組病人例數，同一顏色的許多氣泡代表代表許多癌癥類型正在這些試驗中被測試）。

（ii）針對165個不同靶點的其他藥物正在與抗PD-1/L1藥物聯合使用，這些靶點之間具有很高的重復性（圖4）。例如，在與抗PD-1/L1藥物聯合使用的方案中，抗CTLA-4藥物和化療是最多的兩類，分別有251和170項研究。這也許是由于臨床前的證據顯示聯合會出現協同效應，或者是因為抗PD-1/抗CTLA-4聯合、抗PD-1/化療聯合已經分別被批準治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌。然而，是否需要251和170項研究去解決臨床相關的問題仍值得質疑。其他比較流行的、與抗PD-1/L1藥物組合的方式是抗VEGF藥物（主要是貝伐單抗）和放化療，有些已經顯示了臨床益處。然而，不同靶點的廣覆蓋性揭示抗PD-1/L1藥物聯合試驗是之間是分離的，缺乏協同的。

資料來源：參考Annals of Oncology

圖4 抗PD-1/L1聯合試驗中組合策略的分析

總結：只有腫瘤細胞表面上表達PD-L1分子，并且腫瘤組織中具有浸潤的淋巴細胞，這類病人才有可能對PD-(L)1抗體響應。為了克服PD-(L)1抗體的耐受現象，提高其有效率，目前出現了大量的與PD-(L)1抗體組合的聯合療法，這種療法大都是隨機的、盲目的，而且這些臨床試驗之間缺乏協同。因此，在眾多的聯合療法中，只有基于PD-(L)1抗體耐受機制設計的臨床試驗才更有可能成功，開發聯合療法的公司，只有取得顯著的臨床結果才能獲得監管部門優先審批的權利，盡快獲批上市，搶占商機。

原標題：火石研究院 | 請理智追星—PD-(L)1抗體并非萬能藥