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今天（3月29日）Madrigal 宣布其甲狀腺beta受體激動劑MGL-3196 (resmetirom)將開始NASH三期臨床試驗。這個三期將招募約2000位2、3期纖維化的NASH患者，比較使用一年80、100毫克兩個劑量resmetirom與安慰劑對NASH影響。一級終點為無纖維化惡化但降低至少2點NAS分點、肝細胞空泡化消失，關鍵二級終點包括無NASH惡化但改善至少一點纖維化和LDL降低。前900位患者數據將作為加速審批申請依據。昨天另一家開發甲狀腺beta受體激動劑的Viking Therapeutics以會議摘要形式公布了VK2809在一個非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗結果，患者使用12周5毫克VK2809肝脂肪蓄積下降54%、與10毫克的57%類似，安慰劑為9%。

藥源解析

NASH可能是現在技術可及范圍內最大的慢性病市場。根據MDGL的估算僅美國就有400萬1B到3期和50萬4期的NASH患者者，輕度NASH和NAFLD患者更是多達2000萬。最近幾年吉利德、施貴寶、艾爾健等大藥廠都收購不少NASH資產，去年輝瑞、諾華兩巨頭宣布將共同開發NASH組合療法，更增加這個領域熱度。和阿爾茨海默病等其它嚴重慢性病比，NASH似乎在技術上更觸手可及。Intercept的FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）上個月在三期臨床顯示可以改善纖維化，說明NASH已經在制藥業武器的射程之內。但是這個產品的副作用可能會嚴重限制其市場表現。

雖然Ocaliva的成功給了業界很大信心，但除了FXR外現在多數技術還不足以撼動NASH。上個月吉利德科學的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個在三期臨床失敗的NASH藥物，吉利德的另一個藥物LOXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經停止開發。前兩天諾華與合作伙伴Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan失敗了第三個二期臨床， 法國NASH廠家Genfit在核心產品PPAR激動劑elafibrinor 的RESOLVE-IT試驗即將結束之前在納斯達克IPO也被認為是信心不足。ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等技術還在早期，能出息到什么樣現在不好說。

所以甲狀腺beta受體激動劑現在看可能是最有競爭力的NASH機理。甲狀腺素是調節代謝的一個關鍵激素，但因為功能太多、系統給藥副作用太大。甲狀腺素受體是核受體、有四個亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝臟表達。早就知道甲狀腺素受體激動劑顯著降低膽固醇，但安全性一直是個關鍵障礙、尤其是心臟毒性。VK2809是一個甲狀腺素類似物的前藥，同位素標記實驗顯示該產品主要分布在肝臟，肝臟代謝釋放原藥速度也高于其它組織。化合物本身對alpha受體有20倍左右選擇性，這些因素令VK2809有一定安全窗口。昨天公布的低劑量組療效與高劑量組類似可能進一步擴大治療窗口，所以是個利好消息。

Resmetirom化學結構完全不同，雖然活性低于VK2809、但對alpha受體的選擇性幾乎一樣。在較短（12周）的二期中resmetirom比安慰劑多降低NASH患者~25%的肝脂肪蓄積（36%對10%）這雖然低于VK2809但二者人群不同（VK2809是NAFLD），另外這個藥物還將開始一個早期NAFLD的降脂三期臨床。NASH的真實世界治療將依賴組合療法。現在已經有了Ocaliva的纖維化療效，甲狀腺beta受體激動劑有望顯著改善肝脂肪蓄積，這組合拳夠NASH喝一壺的。如果上市這兩個機理不僅將成為NASH第一代療法的基石，還可以加速包含其它機理藥物組合療法的開發。