今年年初，一條消息在醫(yī)藥圈廣為傳播，綠葉制藥的創(chuàng)新藥物注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進(jìn)入NDA申報(bào)準(zhǔn)備的最后階段。這款藥物有望成為我國(guó)首個(gè)在美國(guó)獲批的長(zhǎng)效創(chuàng)新制劑。這是中國(guó)本土企業(yè)首次依靠制劑創(chuàng)新參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，具有重要的意義。利培酮作為一個(gè)抗精神病的老藥，經(jīng)歷多次化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型的改良，降低了用藥的副作用和提升了患者的依從性，同時(shí)也延長(zhǎng)了產(chǎn)品的生命周期，為制藥企業(yè)帶來(lái)了利潤(rùn)?？咕癫∷幬锏膭┬透脑焐?jí)不管對(duì)于原研企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，一直是關(guān)注的重點(diǎn)。本文以三個(gè)抗精神病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例，淺析藥物劑型的改良升級(jí)過(guò)程。

一、阿立哌唑

劑型不斷改進(jìn)，降低用藥頻率

因?yàn)樘厥獾挠盟幦巳?，所以提高患者的依從性一直是抗精神病藥的關(guān)注重點(diǎn)，阿立哌唑從誕生之日起就一直在不斷的對(duì)劑型進(jìn)行改造，用藥頻率也從最初的每日一次改為后來(lái)的一月一次，如圖1，患者的順應(yīng)性大大提升。

圖1 阿立哌唑劑型改造歷史

插上科技的翅膀，開(kāi)發(fā)數(shù)字化藥物

大冢制藥與合作伙伴美國(guó)數(shù)字醫(yī)藥公司Proteus開(kāi)發(fā)了全球首個(gè)數(shù)字化藥物Abilify Mycite（含傳感器的阿立哌唑片），這是一款藥物-設(shè)備組合產(chǎn)品，由內(nèi)嵌了一款攝入性事件標(biāo)記（IEM）傳感器的口服阿立哌唑片組成。

化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期

大冢和靈北將阿立哌唑進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑)，如圖2，該藥用于重度抑郁癥輔助治療和精神分裂癥。

仿制藥企業(yè)劑型改造分一杯羹

愛(ài)爾蘭公司Alkermes在2015年成功地將阿立哌唑開(kāi)發(fā)成月桂酰阿立哌唑，將阿立哌唑開(kāi)發(fā)成前藥，在阿立哌唑市場(chǎng)份額上分一杯羹。而且該公司在成功開(kāi)發(fā)出新制劑后并沒(méi)有停滯不前，而是走上了自己的改造升級(jí)之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes專有的納米晶體技術(shù)，與ARISTADATM相比，使用較小粒徑的緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達(dá)到有效濃度。

圖2 阿立哌唑化學(xué)結(jié)構(gòu)改造歷史

二、利培酮

劑型改造延長(zhǎng)給藥周期

利培酮和阿立哌唑一樣，通過(guò)劑型改造不斷延長(zhǎng)藥物的用藥周期，從最初的普通片的一天兩次到后來(lái)的肌肉注射緩釋微球的兩周一次，再到現(xiàn)在的棕櫚酸帕利哌酮的三個(gè)月一次。各種緩釋手段的運(yùn)用，將緩釋效果推向了極致,如圖3。三個(gè)月用一次的藥物，一年只需要用四次，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，順應(yīng)性得到了極其顯著的提高。

圖3 利培酮?jiǎng)┬透脑鞖v史

從代謝產(chǎn)物尋找新藥

帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其藥理活性較利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮，如圖4，該藥溶解度變得極低，結(jié)合納米晶體制劑技術(shù)可制備成混懸注射劑，顯著延長(zhǎng)了給藥周期。

圖4 利培酮化學(xué)結(jié)構(gòu)改造歷史

仿制藥企業(yè)爭(zhēng)相布局開(kāi)發(fā)

目前有大量的仿制藥廠家對(duì)其利培酮進(jìn)行仿制，而其中又有不少公司嘗試對(duì)其劑型進(jìn)行改造，除了本文開(kāi)頭講到的綠葉制藥開(kāi)發(fā)利培酮新制劑，Indivior公司開(kāi)發(fā)了皮下注射的緩釋混懸劑，劑型和給藥方式都發(fā)生了改變，用藥頻率也延長(zhǎng)為一個(gè)月一次，如圖3。

三、奧氮平

奧氮平和前兩個(gè)介紹的藥一樣，通過(guò)不同的劑型的改造延長(zhǎng)了給藥周期，普通片最初需要給藥1-2次每天，而開(kāi)發(fā)成肌肉注射的混懸劑之后，給藥周期延長(zhǎng)到2-4周每次，如圖5。同時(shí)該藥和鹽酸氟西汀制成復(fù)方制劑，用于治療雙相性精神障礙引起的抑郁發(fā)病。

圖5 奧氮平劑型改造歷史

總結(jié)

通過(guò)上述三個(gè)藥的對(duì)比分析可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)外藥企開(kāi)發(fā)的新藥上市后會(huì)對(duì)其劑型一直進(jìn)行改造升級(jí)。目前我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)處于歷史的新階段，越來(lái)越多的新藥上市，將來(lái)也會(huì)有更多的新藥上市，如何進(jìn)行劑型或者化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，增加患者的順應(yīng)性，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，應(yīng)該也會(huì)受到更多的重視。此外，我們可以發(fā)現(xiàn)，很多的仿制藥企業(yè)，通過(guò)劑型的改造，異軍突起，這也是目前國(guó)內(nèi)企業(yè)以相對(duì)較低的成本進(jìn)軍國(guó)際高端仿制藥市場(chǎng)的可行策略之一。