作者：小泥沙

B淋巴細胞只能產生一種專有的、針對一種抗原決定簇的抗體，所以具有理化性質高度專一、生物活性單一、與抗原結合特異性強等特點，單克隆抗體是由單個B淋巴細胞克隆所分泌的抗體。經過30多年的研究和發展，單克隆抗體藥物在腫瘤和自身免疫疾病治療領域取得了巨大進展，同時也成為了醫藥領域增長速度最快、最有前景的發展方向。

基因工程抗體技術主要包括人源化技術、抗體庫技術和轉基因小鼠技術等，在這些技術的推動下，單克隆抗體人源化程度不斷提高，并不斷往小型化、功能化等方向拓展。根據結構，可將單克隆抗體分為:單克隆抗體（鼠源單抗、嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗）和抗體偶聯藥物、多特異性抗體、抗體融合蛋白、小分子抗體（Fab、ScFv、VHHS）等新型單克隆抗體。其中人源化單克隆抗體藥物的上市數量最多，約占單克隆抗體藥物上市總數的 37.6% ；新型單克隆抗體中小分子抗體的上市數量最多，占單克隆抗體藥物上市總數的9.8%。

目前，單克隆抗體藥物的生物學功能主要體現在抑制腫瘤生存的關鍵分子、激活針對腫瘤的免疫固有性和適應性、抗體偶聯細胞毒 藥物三個方面。單克隆抗體藥物的靶點主要集中在 HERTNF、CD20、PD-1 /L1、VEGF以及CD3，其中靶向HER2的單克隆抗體藥物數量最多，作用機制是下調HER2 表達水平并抑制腫瘤生長。靶向TNF-α的單克隆抗體藥物數量排名第二，作用機制是中和血液中游離型TNF-α和免疫細胞表面跨膜型 TNF-α活性，阻斷TNF-α 與 I型TNF-α受體p55及II型TNF-α受體p75的亞基結合。

全球已上市的單克隆抗體藥物中銷售額高于10億美元的有20多個，其中排名前十的分別是：

BASF Knoll 和 CambridgeAntibody Technology( CAT) 合作研發的 TNF-α全人源單克隆抗體，即阿達木單抗Adalimumab ( Humira ) ；

Johnson＆Johnson、Merck、MitsubishiTanabe Pharma 共同研發的人/鼠IgG1k 同型鏈上的嵌合單克隆抗體，主要用于治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕樣關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、斑塊性銀屑病等疾病的英夫利西單抗Infliximab (Remicade )；

Roche生產的抗 CD20 人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗Rituximab (Rituxan; MabThera) ；

Genentech 公司開發的曲妥珠單抗Trastuzumab ( Herceptin ) ；

Roche 旗下 Genentech 開發的全球首個可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物貝伐珠單抗Bevacizumab ( Avastin ) ；

Bristol-Myers Squibb( BMS) 和 Ono Pharmaceutical聯合開發的一種抗 PD-1 完全人源化的 IgG4 型單克隆抗體納武利尤單抗Nivoluma ( Opdivo) ；

Johnson＆Johnson 研發的一種高親和力、全人源化 IgG1k 單克隆抗體， 其靶點為 IL-12 /IL-23的p40亞基的優特克單抗Ustekinumab ( Stelara ) ；

Amgen 研發的首個靶向核因子KB 受體活化因子( RANK) 配體的全人源單克隆抗體地諾單抗Denosumab ( Pralia) ；

Merck 研發的一種與 PD-1受體結合的人源化單克隆抗體帕博利珠單抗Pembrolizumab ( Keytruda)；

Roche 旗下 Genentech 和 Novartis 合作開發的第二代人源化抗血管內皮生長因子( VEGF)重組鼠單克隆抗體片段，以及由 Bevacizumab 的部分抗體片段衍生加工而成的Ranibizumab ( Lucentis ) 雷珠單抗。

自1986年FDA批準第一個治療性單克隆抗體藥物以來，單克隆抗體藥物從靶點開發到技術改進，從臨床研究到商業化策略，各個方面均日趨成熟，已經成為醫藥領域的主流新秀。目前共有上百個國家/地區競逐單克隆抗體藥物市場，其中藥物研發和商業化數量排名前十的國家/地區主要為美國、中國、瑞士、日本、韓國、英國、德國、加拿大、印度和法國。截止去年10月，總部位于美國的企業在單克隆抗體藥物研發和商業化方面遙遙領先，單克隆抗體藥物數量高達761個，已上市的藥物有 64個；而總部位于我國（不含臺灣）的企業的單克隆抗體藥物有359個，數量排名第二，但是已上市的藥物僅有8個。

全球單克隆抗體藥物市場規模約千億美元，近10年來仍保持10%以上的增速，高于醫藥行業5%～6%的平均增速水平，美國是全球最大的單克隆抗體藥物研發基地。PD-1 /L1藥物、抗體Fc融合蛋白藥物等有廣闊的市場前景，多特異性抗體、抗體偶聯藥物正逐步進入全新的發展階段。

單克隆抗體未來的研發趨勢將集中在新靶點、新適應癥、新用藥方案。首先，PD-1 /PD-L1 的發現使腫瘤類單克隆抗體藥物市場迅速壯大，伴隨著人類后基因組學及代謝組學的發展，越來越多的單克隆抗體藥物新靶點將被發現和研究，單克隆抗體藥物的種類將會繼續增多；其次，單一適應癥針對的患者群體有限，隨著基礎研究的深入、臨床試驗的突破等，單克隆抗體藥物對惡性腫瘤和自身免疫疾病以外其他領域的滲透會越來越多，藥物的競爭力和市場空間將會進一步擴大；再次，臨床上部分藥物聯合使用表現的療效顯著強于單一藥物，通過開發新的用藥方案，可以顯著提高藥物使用頻率和適用范圍。

參考文獻：

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